Genterapi er potentielt helbredende ved transfusionsafhængig β-thalassæmi

ASH: Genterapien betibeglogene autotemcel (beti-cel) kan potentielt helbrede patienter med transfusionsafhængig β-thalassæmi (TDT), og behandlingen giver en holdbar forbedring af livskvalitet. 

Det viser analyser af langtidsdata fra to studier, som blev præsenteret på ASH 2022 mandag den 12. december.

I det ene studie (abstract #2348) fik TDT-patienter indsamlet hæmatopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC'er) og fik efterfølgende myeloablativ busulfan-konditionering og beti-cel-infusion. Patienterne blev fulgt i to år og kunne herefter tilmelde sig langtidsopfølgning i op til yderligere 13 år. Transfusionsuafhængighed (TI) blev defineret som vægtet gennemsnitlig hæmoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL uden pakkede røde blodlegemer i mindst 12 måneder.

Fra august 2021 havde 63 patienter modtaget beti-cel og blev fulgt i gennemsnitligt 41,4 måneder. Mediantiden indtil neutrofil- og blodpladetransplantation var henholdsvis 23 og 45 dage, og lymfocytundergrupper var generelt inden for normalområdet efter beti-cel-infusion. Vektorkopinummer for perifert blod (VCN), niveauer af GT-afledt voksen Hb (HbAT87Q) og total Hb var stabile og holdbare på tværs af undersøgelser og højere i fase III versus fase I/II efter optimeret beti-cel-fremstilling. HbAT87Q-niveauer blev stabiliseret inden sjette måned og bidrog til stabile niveauer af total Hb. Samlede ikke-understøttede Hb-niveauer ≥ 9 g/dL ved sjette måned var signifikant forbundet med opnåelse af TI (p<0,0001) (datanedskæring i marts 2021).

Engangsbehandling med beti-cel blev efterfulgt af holdbar TI på tværs af aldre og genotyper med op til syv års opfølgning. En tendens til, at flere patienter opnåede TI blev observeret i fase III (34/38; 89,5 procent) i forhold til fase I/II (15/22; 68,2 procent). Alle patienter, der opnåede TI (49 patienter), havde stadig TI ved seneste opfølgning. Samlet set stoppede 21 ud af 37 patienter, der genstartede chelation, behandlingen efter to år. En fjerdedel (12/49) af de patienter, der opnåede TI, brugte flebotomi til fjernelse af jern, herunder seks patienter, der også fik jernkelering.

Samlet set oplevede 18 procent (11/63) af patienterne mindst én bivirkning, der anses for at være relateret til eller muligvis relateret til beti-cel. De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger var mavesmerter (otte procent) og trombocytopeni (fem procent), men der blev ikke observeret nogen bivirkninger to år efter infusion, hvilket understøtter en gunstig langsigtet sikkerhedsprofil. Veno-okklusiv leversygdom blev rapporteret hos 11 procent af patienterne og forsvandt efter passende behandling. Der blev ikke observeret maligniteter, insertiononkogenese, vektor-afledt replikationskompetent lentivirus eller klonal overvægt. En eksplorativ multivariat analyse af patienter fra fase III-studier (37 patienter ved data cut-off) identificerede, at procentdelen af beti-cel lægemiddelprodukt-celler transduceret med BB305 LVV (procent LVV+ celler) var den bedste prædiktor for kliniske resultater.

I det andet studie (abstract #3665) omhandlende beti-cel til patienter med TDT blev generisk sundhedsrelateret QoL (HRQoL) over længere tid (tre år) vurderet ved hjælp af Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL; interval, 0-100) hos børn og teenagere (<18 år) med TDT. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS) og Mental Component Summary (MCS) og EuroQol (EQ-5D-3L) visuelle analoge skala (VAS) sammensat indeksscore for voksne patienter. HRQoL blev vurderet ved baseline og ved måned seks, 12, 18, og 24 (i de overordnede HGB-studier) og måned 36, 48 og 60 (i LTF-303) efter beti-cel-infusion. Højere score indikerede forbedring i HRQoL. Et skræddersyet spørgeskema, der vurderede β-thalassæmi og patientcentrerede aspekter af dagliglivet (det vil sige evne til at arbejde eller gå i skole, fysisk aktivitet og oplevet udbytte af behandling) blev udfyldt efter tre år.

Per 18. august 2021 var 57 patienter tilmeldt LTF-303 (fase I/II: 22 patienter; fase III: 35 patienter), hvoraf 26 (45,6 procent) var pædiatriske/unge og 31 (54,4 procent) var voksne patienter. Blandt patienter yngre end 18 år med PedsQL-data, der opnåede TI, steg den gennemsnitlige PedsQL-totalscore (befolkningsnorm = 80,9) fra 77,4 ved baseline til 92,1 efter tre år. Blandt voksne patienter med SF-36-data, som opnåede TI, steg den gennemsnitlige SF-36 PCS- og MCS-score (generel befolkningsnorm = 50) fra henholdsvis 53,8 og 50,9 ved baseline til henholdsvis 55,7 og 56,3 efter tre år. Den gennemsnitlige EQ-5D-3L Composite Index- og VAS-score steg fra henholdsvis 0,92 og 85,2 ved baseline til 0,95 og 91,4 efter tre år.

Data viste desuden, at evnen til at søge arbejde eller blive ansat, steget fra 68,8 procent af patienterne ved baseline til 93,8 procent tre år efter behandlingen. Der var også en reduktion i skolefravær på M 36 (44,4 procent havde skolefravær) sammenlignet med baseline (83,3 procent havde skolefravær). Halvdelen af patienterne krævede stadig behandling af sygdomssymptomer tre år efter behandlingen. 80 procent rapporterede om forbedring i fysisk aktivitet ved M 36, og alle patienter rapporterede, at der samlet set var en fordel ved at gennemgå behandling med beti-cel.