Revlimid forbundet med risiko for behandlingsrelaterede myeloide neoplasmer

Tidligere eksponering for thalidomid-analoger, især Revlimid (lenalidomid), er forbundet med en øget risiko for TP53-muterede behandlingsrelaterede myeloide neoplasmer (t-MN'er). Det viser ny forskning.

I studiet, hvis resultater er publiceret i Blood, undersøgte forskere først landskabet af kræftgenmutationer i t-MN'er ved at søge i en institutionel database. De fandt, at ud af 416 patienter med t-MN'er havde 40 procent t-AML (akut myeloid leukæmi) og 60 procent havde t-MDS (myelodysplatisk syndrom). Omkring halvdelen (45 procent) havde modtaget tidligere behandling med kemoterapi alene, 17 procent med stråling alene, og 39 procent havde modtaget både kemoterapi og stråling. Den gennemsnitlige latensperiode fra initial behandlingseksponering til t-MN-diagnose var 6,2 år. Der var en signifikant kortere latensperiode for t-AML end for t-MDS (5,0 mod 6,4 år; p = 0,0283).

Størstedelen af ​​patienterne (85 procent) havde mindst én genmutation påvist, og de mest almindelige var involveret i DNA-skaderespons (TP5 = 37 procent, PPM1D = 19 procent). Der var en signifikant forbindelse mellem TP53-mutationer og tidligere eksponering for thalidomid-analoger (odds ratio [OR] = 3.14, 95% CI 1.60-6.18, p=0.0009). 

En sandsynlig forklaring

Forskerne undersøgte yderligere sammenhængen mellem TP53-mutationer og Revlimid, fordi 92 procent af eksponeringen for thalidomid-analoger i undersøgelsespopulationen involverede Revlimid. De brugte in vitro og in vivo musemodeller til at demonstrere, at p53-mutante hæmatopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC'er) havde en konkurrencefordel i forhold til wild type-celler under Revlimid-behandling. Det er sandsynligvis forklaringen på, hvorfor TP53-mutationer er beriget hos patienter behandlet med Revlimid, mener forskerne.

Pomalidomid, en anden thalidomid-analog, gav ikke det samme niveau af selektiv fordel til p53-muterede HSPC'er.

Udover sammenhæng mellem TP53-mutationer og tidligere eksponering for thalidomid-analoger viste den multivariable analyse også en sammenhæng med vinca-alkaloider (OR = 1,76, 95% CI 1,05-2,93; p = 0,031) og en negativ sammenhæng med topoisomerasehæmmere (OR = 0,49, 95% CI 0,26-0,91; p = 0,023).

Forskerne bemærker, at på befolkningsniveau forbedrer Revlimid klart overlevelsen af ​​patienter med myelomatose, og derfor ønsker de ikke, at deres resultat skal tolkes som, at man bør undgå at bruge Revlimid.

"Men vi vil gerne påpege, at hos en specifik patient med TP53-muteret klonal hæmatopoiesis kan det øge risiko for t-MN, og for de særlige patienter kan det overvejes at skifte til pomalidomid," siger forfatter på studiet Koichi Takahashi fra University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA, i Blood.

Han fortsætter:

"Vores resultater kan tilbyde en personlig tilgang til at reducere risikoen for t-MN'er. For det første bør patienter med myelomatose måske screenes for klonal hæmatopoiesis. Hvis patienterne har TP53-muteret klonal hæmatopoiesis, tyder vores resultater på, at risikoen for t-MN kan mindskes ved at undgå brugen af ​​lenalidomid."

Koichi Takahashi understreger, at studiets resultater skal bekræftes i kliniske forsøg.