STAMP-hæmmer viser overlegne resultater mod resistent og intolerant CML

ASH: Den eksperimentelle STAMP-hæmmer asciminib har signifikant bedre effekt end bosutinib (BOS) hos stærkt forbehandlede patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML), som er resistente eller intolerante over for tyrosinkinasehæmmere (TKI).

Det viser nye resultater fra fase III-studiet ASCEMBL, der blev præsenteret som late breaking abstract på ASH.

Omkring hver femte patient med CML i kronisk fase (CML-CP) er resistent over for de tilgængelige TKI’er, og ca. en fjerdedel udvikler intolerance. De godkendte TKI’er targeterer primært ATP-delen af onko-proteinet BCR-ABL1, og for ca. 50 procent af de resistente patienter er den manglende effekt relateret til mutationer i dette område. Den eksperimentelle BCR-ABL1-hæmmer asciminib targeterer et andet site på BCR-ABL1, det site, der kaldes ABL Myristoyl Pocket (STAMP). Denne virkningsmekanisme har vist sig at være effektiv. Data fra ASCEMBL viser, at asciminib som monoterapi var signifikant mere effektiv end BOS i tredje linje. 

”Det er et flot og vigtigt studie. Selvom vi er kommet rigtig langt i behandlingen af CML, har vi stadig behov for nye og bedre behandlinger til vores patienter. Asciminib er et behandlingsmulighed, vi har savnet i klinisk praksis til de CML-patienter, som ikke har god respons på første- og andenlinjebehandling. Jeg forventer helt bestemt, at der bliver plads til asciminib i vores palet af behandlingstilbud til CML,” siger Andreja Dimitrijevic, overlæge på hæmatologisk afdeling ved Odense Universitetshospital. 

Starter i tredje linje

I ASCEMBL blev 233 patienter med CML-CP, der tidligere havde fået behandling med ≥2 TKI’ere  randomiseret 2:1 til asciminib 40 mg to gange dagligt eller BOS 500 mg én gang dagligt. Patienterne var stratificeret efter MCyR-status ved baseline. Patienter, der havde været intolerante over for den seneste TKI-behandling indgik i studiet, hvis de havde BCR-ABL1¹⁵ >0,1 procent ved screening, mens patienter med BOS-resistente T315I eller V299L-mutationer blev ekskluderet fra studiet. Det var tilladt for patienter i BOS-armen at overgå til asciminib-armen ved behandlingssvigt. Det primære endepunkt var major molekylær responsrate (MMR) ved uge 24, mens det sekundære endepunkt var MMR ved 96 uger.

Ved data-cutoff modtog 61,8 procent af patienterne i asciminib-armen og 30,3 procent i BOS-armen fortsat behandling. Den mest almindelige årsag til behandlingsstop var manglende effekt. 22 ud af de 24 patienter, som havde haft manglende effekt i BOS-armen, skiftede til asciminib. Den mediane opfølgningstid var 14,9 måneder, og den mediane behandlingsvarighed var 43,4 uger for asciminib og 29,2 uger for BOS. MMR-raten 24 uger efter randomisering var henholdsvis 25,5 procent og 13,2 procent. Én patient i asciminib-armen fik dybt molekylært respons på behandlingen. MMR faldt ud til fordel for asciminib på tværs af subgrupper. Det galt således også for patienter, der tidligere var behandlet med ≥3 TKI’ere, og patienter, som havde afbrudt den seneste TKI-behandling, og det galt uanset patienternes cytogenetiske respons ved baseline.

”Data fra ASCEMBL-studiet kommer til at danne grundlag for ansøgning om godkendelse af asciminib. I første omgang som tredjelinjebehandling, men formentlig vil firmaet siden hen ansøge om godkendelse i tidligere behandlingslinjer. Opfølgningstiden er stadig forholdsvis kort, så om ansøgningen falder lige straks, eller om firmaet foretrækker at vente på flere data, det er ikke til at sige,” Andreja Dimitrijevic.

Bivirkningsprofilen er genkendelig

50,6 procent af patienterne i asciminib-armen fik grad ≥3 bivirkninger vs. 60,5 procent i BOS-armen. Andelen af patienter, som måtte afbryde behandlingen som følge af bivirkninger, var lavest i asciminib-armen (5,8 procent vs. 21,1 procent). De hyppigst forekommende bivirkninger var trombocytopeni, neutropeni, diarré og forhøjet alanin-aminotransferase. Under studieperioden døde to patienter i asciminib-armen og én i BOS-armen.         

”I et tidligere dosiseskaleringsstudie på asciminib så vi alvorlige bivirkninger i de høje doser, men her i fase III-studiet er bivirkningsprofilen acceptabel og fint i overensstemmelse med det, vi ser ved behandling med andre TKI’ere på markedet. Vi skal selvfølgelig være opmærksomme på, at der kan dukke langtidsbivirkninger op senere hen,” siger Andreja Dimitrijevic.

ASCEMBL blev præsenteret som late breaking abstract tirsdag på ASH.