Opfølgning på MAIA-studiet kan udløse ny standardbehandling af myelomatose

EHA: Tillæg af daratumumab til kombinationsbehandlingen lenalidomid plus dexamethason medfører en væsentligt bedre total-overlevelse for ikke-transplanterbare myelomatose-patienter end lenalidomid og dexamethason alene.

De patienter, der også får daratumumab, opnår en 30 procents risikoreduktion for at  dø af sygdommen.

Det viser en femårsopfølgning af det klinisk randomiserede studie MAIA, hvor patienter med nydiagnosticeret myelomatose blev randomiseret til behandling med lenalidomid plus dexamethason med eller uden daratumumab. Allerede i 2019 dokumenterede MAIA-studiet, at tillæg af daratumumab forbedrede patienternes progressionsfrie overlevelse således, at 71 procent levede uden tilbagefald af sygdommen 30 måneder efter, at patienterne indledte kombinationsbehandlingen. Fundet slap dengang gennem nåleøjet til tidsskriftet New England Journal of Medicine. Nu viser femårsopfølgningen af studiet - præsenteret på årets virtuelle EHA-kongres i en oral præsentation og et ”Late Breaking Abstract” - at de patienter, der i tillæg fik daratumumab, har en bedre totaloverlevelse end de, som kun fik lenalidomid og dexamethason. Torben Plesner, behandlingsansvarlig overlæge på Vejle Sygehus og professor ved Syddansk Universitet har været med til at gennemføre studiet.

“Resultatet er meget stort, særligt set i lyset af, at 44 procent af forsøgsdeltagerne var 75 år eller ældre og derfor var skrøbelige med betydelig komorbiditet. Trods det forbedrede tillægget af datatumumab både deres progressionsfrie og totale overlevelse,” siger Torben Plesner. Han vurderer, at resultatet kan ændre standardbehandlingen af den patientgruppe i Danmark.

“Resultatet er stærkt nok til at ændre behandlingen af vores patienter, således at de fra første færd får den allerbedste behandling - men det kræver jo Medicinrådets godkendelse,” siger Torben Plesner. Han forventer, at de nye data vil få producenten Jannsen til at indsende en ansøgning til Medicinrådet om at godkende kombinationsbehandlingen daratumumab, lenalidomid og dexamethason som standardbehandling af nydiagnosticeret myelomatose hos patienter, der af den ene eller anden grund ikke kan få en knoglemarvstransplantation.

“Hvis kombinationen bliver ny standardbehandling, vil det betyde, at flere patienter kommer i remission eller kan vedligeholde deres remission og således leve længere på den nye behandling sammenlignet med den nuværende standardbehandling,” siger han.

En femtedel dør i hver linje

Set fra hans stol ville meget gå tabt, hvis man fortsat nøjes med at lade tillæg af daratumumab være en behandling i anden linje, da man for hver linje, man går ud af skalaen, mister en femtedel af patientgruppen. De dør af infektioner eller andre komplikationer til sygdommen.

“Hele 20 procent af myelomatose-patienterne er væk, når vi når til andenlinjebehandlingen. Og for hver linje, vi går ud af skalaen, mister vi yderligere 20 procent af gruppen. Så man skal bruge de bedste behandlinger så tidligt, som man kan få lov til. Og vi håber, at vi kan få lov til at bruge tillæg af daratumumab til første behandlingslinje,” siger Torben Plesner. Han pointerer, at der er tale om en meget veltolereret behandling med få bivirkninger - færre end dem, som patienterne får på den nuværende standardbehandling bortezomib, lenalidomid og dexamethason, fordi bortezomib har flere bivirkninger end daratumumab.

“Så det vil være en bedre behandling med større effekt og færre bivirkninger,” siger han.

At bruge konklusionerne af MAIA-studiet direkte i en dansk kontekst kan man dog ikke - der er behov for en mellemregning, da MAIA sammenligner effekten af tillæget af daratumumab med en kombinationsbehandling, som har været men ikke længere er standardbehandling herhjemme. For siden MAIA blev igangsat, har det danske hospitalsvæsen intensiveret sin behandling af myelomatose ved at tillægge midlet bortezomib til lenalidomid plus dexamethason, som før var standard. Tillægget af daratumumab skal derfor markant overgå tillægget af bortezomib i effekt for at kunne få Medicinrådets godkendelse.

For at få en idé om, hvilken forskel det gør at tillægge daratumumab i stedet for bortezomib, har Torben Plesner og hans kolleger bl.a. skelet til det såkaldte SWOG-studie, hvis resultater blev publiceret i The Lancet i 2017. Studiet sammenlignede effekten af bortezomib, lenalidomid og dexamethason i forhold til behandling de to sidstnævnte stoffer alene og fandt en progressionsfrie overlevelse (PFS) for tillæg af bortezomib på 57 procent efter 30 måneder. Det ligger væsentligt under de 71 procent i PFS, som et tillæg af daratumumab udløste i MAIA-studiet i 2019.

“Kritikerne vil sige, at man ikke kan sammenligne kliniske forsøg på den måde, bl.a. fordi de er baseret på to forskellige populationer - og det er fuldstændigt rigtigt. Det er notorisk vanskeligt at sammenligne resultaterne i kliniske forsøg, fordi de behandlede patientgrupper er forskellige, men i MAIA studiet var 44 procent af patienterne 75 år eller ældre og i SWOG studiet var 43 procent af patienterne over 65 år - dvs. en væsentligt yngre patientpopulation, hvilket burde have givet væsentligt bedre resultater i SWOG -studiet sammenlignet med MAIA, men det omvendte var tilfældet. Det underbygger den opfattelse at daratumumab i kombination med lenalidomid og dexamethason er en exceptionelt god behandling til myelomatose,” siger Torben Plesner.

“En milepæl”

Så markant en forskel i den progressionsfrie overlevelse motiverede forskergruppen bag MAIA til at følge patienterne gennem længere tid frem til et punkt, hvor det nu er klart, at tillægget af daratumumab også giver en gevinst på den totale overlevelse.

“Det er en milepæl at nå, da Medicinrådet i deres vurdering af et lægemiddel har et langt større fokus på totaloverlevelsen frem for den progressionsfrie overlevelse. Og det kan vi nu sige, at det har en betydning. Vores håb er, at Medicinrådet på den baggrund tillader, at tillæg af daratumumab til lenalidomid plus dexamethason bliver brugt som den førstelinjebehandling af myelomatose, som klart er bedre end standardbehandlingen,” siger Torben Plesner.

Daratumumabs store fordel er, at det slår myelomceller ihjel på mange forskellige måder, typisk ved at koble sig på på forskellige typer af receptorer og andre typer af bindeled og indgangsporte på kræftcellens overflade. F.eks. kan antistoffet dræbe myelomceller ved at aktivere komplement (CDC). Det kan også bygge bro mellem immunforsvarets makrofager og myelomcellen, således at makrofagen kan fortære den. Daratumumab kan den agere bindeled mellem immunforsvarets naturlige dræberceller  - specialiserede lymfocytter, der destruerer syge celler i kroppen, deriblandt myelomceller - en særlig form for drab kaldet Antibody dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC). Endelig kan antistoffet eliminere regulatoriske T-celler og B-celler, der hæmmer immunsystemet ved myelomatose, og derved booste patientens immunsystem til at kontrollere myelomatosen.

På myelomcellens overflade kan daratumumab også binde sig til CD38-receptoren - et enzym, som producerer stoffet adenosin, som hæmmer T-cellerne og gør, at patienten bliver immundefekt. Ved at bremse adenosin-dannelsen med daratumumab, opnår patienten således også et bedre immunsystem med en bedre T-celle-funktion.

Sidst men ikke mindst har en engelsk forskergruppe for nylig opdaget, at myelomcellen kan danne bro til strumaceller og gennem nogle ”nanotubes” stjæle deres mitokondrier via et sugerørsprincip.

Mitokondrierne, som er cellernes energifabrikker, bliver således overført fra strumacellerne til myelomcellerne, som på den måde bliver meget mere energiske, robuste og mere ondartede. Også den proces kan blokeres af daratumumab, siger Torben Plesner.