Nordisk værktøj skræddersyr AML-behandlingen til den enkelte patient

Udtag celler fra knoglemarven eller blodet fra AML-patienter og fordel det i brøndene på flerbrøndsplader. Afprøv et eller flere lægemidler i hver brønd. Det er en metode at blive klogere på AML’s sygdomsbiologi og skræddersy behandlingen til den enkelte patient.

Til Hæmatologisk Tidsskrifts nordiske møde for AML-specialister fortæller professor Krister Wennerberg fra Københavns Universitet om dengang, han som leder af et finsk laboratorium i 2013 begyndte at bruge metoden ‘ex vivo profilering af celleprøver fra AML-patienter’ til at udvikle det, han selv kalder for en 'individuel system-medicin', som kan danne basis for skræddersyede behandlinger.

Mødet afholdes virtuelt den 27. oktober. {show accesslevels="Læger"}Du kan tilmelde dig her.{/show}

I årtier har cytotoksisk kemoterapi været den eneste mulige behandling til akut myeloid leukæmi (AML). Men de seneste tre-fire år er et stort antal nye behandlinger kommet til, således at hæmatologerne ofte pludselig står i den svære situation på forhånd at skulle gennemskue, hvilken behandling der bedst passer den enkelte patient.

Og her er der ikke meget hjælp at hente i resultaterne fra de store randomiserede forsøg, som måler effekten af et lægemiddel ved at se på effekten af et lægemiddel eller kombinationsbehandlinger på store grupper af patienter målt op mod kontrolgruppers effekter på placebo.

Ikke desto mindre findes der muligvis allerede en pålidelig metode til at skræddersy behandlingen til den enkelte patient. Metoden hedder ‘ex vivo profilering af celleprøver for AML-patienter’ og går ud på at kortlægge, hvordan syge celler udtaget fra en AML-patients knoglemarv eller blod responderer på de forskellige lægemidler og substanser, der findes på markedet. Ud over at hjælpe hæmatologerne med hurtigt og effektivt at finde frem til den bedst mulige behandling af den enkelte patient, kan den også bruges til at belyse de biologiske processer, der driver sygdommen.

Det fortæller Krister Wennerberg, der i dag er professor ved forsknings- og innovationsenheden BRIC på Københavns Universitet men som i 2013 fik idéen til metoden som leder af et laboratorium ved Institute for Molecular Medicine i Finland.

På det snarlige nordiske møde ‘clinical update meeting focusing on the newest knowledge on treating AML’ 27. oktober vil Krister Wennerberg løfte sløret for, hvordan han fik idéen til metoden og sammen med et stort hold af forskere dokumenterede, at metoden var pålidelig og kort efter publicerede resultatet i tidsskriftet Cancer Discovery.

Derudover vil han give et indblik i, hvordan metoden siden har flyttet forståelsen af sygdomsbiologien såvel som udredning og behandlingen af sygdommen. Til mødet vil han give deltagerne et overblik over de forskellige screeningsmetoder og beskrive, hvad resultaterne kan bruges til: at identificere den bedste terapi for en given AML-patient, at få molekylær og fænotypisk forståelse af de forskellige typer af AML og identificere behandlinger, der overvinder patienternes resistens over for hidtidige terapier.

“For klinikerne er der en verden til forskel at gå fra at have kun én behandling at tilbyde til at have mange forskellige behandlingsmuligheder at vælge mellem. Og nu, hvor der er den valgmulighed, kan man ved hjælp af ex vivo-metoder finde frem til den eller de behandlinger, der ud af de hundredvis af eksisterende kræftmidler på markedet og de nye lovende substanser, som industrien håber på kan danne basis for nye produkter, er bedst for den enkelte patient,” siger Krister Wennerberg.

“Det er svært at teste i kliniske afprøvninger, da det kræver, at man randomiserer patienterne. I praksis kan det dog ikke lade sig gøre at prøve et stort antal lægemidler af ét for ét på den selvsamme patient. Man kan kun teste ét lægemiddel og så se på store grupper af patienter, hvilke af lægemidlerne, der generelt fungerer bedst. Men det svarer ikke nødvendigvis til hvilket af dem, der faktisk var optimal for denne her specifikke patient. Her giver lægemiddel-screening via ex vivo-metoden hæmatologerne en mulighed for at finde det mest optimale behandlingsspor til den enkelte patient,” siger han.

Et nyt forskningsområde spirede frem

Krister Wenneberg understreger, at han ikke var alene om at udvikle metoden. Han gjorde det i tæt samspil med blandt andre Kimmo Porkka, professor og leder af den hæmatologiske afdeling ved Helsinki Universitetshospital, samt Mika Kontro, der ud over at være konsulent ved selvsamme hospital også er medlem af den nordiske AML-gruppes bestyrelse. Ikke desto mindre var det Wennerberg, der først kom på idéen under sit arbejde med drug discovery high-throughput screening, der går ud på at finde nye lægemiddelkandidater ved at afprøve, hvordan specifikke molekyler indvirkede på bestemte celletyper.

Sammen med sine kolleger brugte han flerbrøndsplader til at afprøve tusindvis af kemiske substanser med henblik at finde molekyler, som har potentiale til at kunne være det aktive stof i et nyt lægemiddel. Idéen kom til ham efter at han var blevet om at stå i spidsen for et program til udvikling af nye behandlinger for leukæmi. Det gik ud på at sekventere de celleprøver fra patienterne i klinikken og kortlægge cellernes respons på produkterne på markedet.

“Vi begyndte at fundere over, hvordan vi på den ene side kunne afprøve de forskellige typer af lægemidler på de respektive patienter og samtidigt blive bedre til at forstå de biologiske processer bag de forskellige typer af kræft,” siger Krister Wennerberg.

Da flere andre finske forskergrupper ligeledes var begyndt at få øjnene op for den mulighed, var der grundlag for, at han kunne etablere et helt nyt forskningsfelt, som han - qua sin særlige tekniske indsigt i high-throughput screening - kom til at stå i spidsen for. Hvor Wennerberg tidligere jagtede byggestenene til nye lægemidler i form af nye aktive molekyler, begyndte han at kortlægge udtagne cancercellers respons på eksisterende kræftmidler og oversætte det til brug i klinikken.

“I begyndelsen brugte vi kun celler fra leukæmi-patienter, der havde tilbagefald og som ikke havde noget alternativ. De var overladt til eksperimentel behandling eller at blive sendt til hospice. Her kunne vi tilbyde patienterne at undersøge, om der blandt de eksisterende midler på markedet fandtes produkter, som havde en væsentlig effekt på deres syge celler - midler, som klinikken således med held kunne behandle dem med,” siger Wennerberg.

Han beskriver, hvordan han og hans kolleger konkret lavede nogle tests i laboratoriet og efterfølgende overbragte resultaterne til professor Kimmo Porkka i klinikken. Den strategi viste sig hurtigt at være ‘vældigt god’.

Det udløste nye studier af, hvilke af svarene, der rent faktisk er prædiktive for, hvordan det vil gå, hvis patienten får lægemidlet i klinikken og hvilke biomarkører, der kendetegner de patienter, som har gavn af de respektive behandlingsspor.

De særeste AML-celler driver kræften

Jagten på den optimale behandling er ikke gjort ved alene at pinpointe de lægemidler, der har en effekt på de udtagne knoglemarvsceller i brøndene.

Det er også nødvendigt at undersøge, hvad det er for specifikke celler, disse lægemidler virker på. Og det giver ikke umiddelbart sig selv, da hver patient rummer mange forskellige typer af AML-celler, der i større eller mindre grad adskiller sig fra de raske celler. Da kræften drives af de celler, som mindst ligner de raske celler - og som derfor har den laveste differentiering - er det også først og fremmest dem, som lægemidlerne skal virke på, hvis man vil gøre sig forhåbninger om at holde sygdommen i ave eller gøre patienten rask.

Sammen med sine kolleger lagde Krister Wennerberg derfor i sin tid mange kræfter i at kortlægge, hvad det er for typer af celler, der findes i de respektive brønde og beskrive, hvad det er, der karakteriserer de mindst differentierede celler. Det skete ved hjælp af cytometri, der f.eks. går ud på at karakterisere cellerne ud fra deres overflademarkører, størrelse, cyklusfase og DNA-indhold. Ved at se på de forskellige markører er det ifølge Wennerberg muligt at identificere patientgruppens subpopulationer. Det viser vej til de forskellige cancerstamceller, som kan inducere et relaps.

“De hvide blodlegemer kan udvikle sig til udifferentierede celler. Men den proces kan man vende om ved at behandle cellerne med nogle midler, der kan få dem til at differentiere til normale celler. Det kan man også se på med flowcytometri: findes der lægemidler, som ikke slår AML-cellerne ihjel men som får dem til at differentiere mod monocyter eller granulocytter, så de bliver ufarlige celler,” siger Krister Wennerberg.

Han understreger, at denne del af hans arbejde mest af alt har haft karakter af grundforskning, som skal forsøge at finde svar på, hvad der er årsagen til, at cellerne differentierer sig. “Selv om den viden er leveret af grundforskning, kan den hurtigt komme til at bane vejen for næste generation af lægemidler til patienter med AML,” siger Wennerberg. Lægemiddelscreening ved ex vivo er ikke længere noget, der foregår kun på eksperimentelt plan i laboratoriet. De seneste år har metoden fundet anvendelse i praksis - det gælder f.eks. i studiet VenEx, som hæmatologen Mika Kontro har stået i spidsen for. På Hæmatologisk Tidsskrifts AML-møde kommer Kontro selv til at præsentere data fra VenEx-studiet.

“VenEx er netop sådan en type studie, hvor man i en ex vivo-setting måler, hvilke aml-patienter, der reagerer på venetoclax. Resultaterne tyder på, at man godt kan bruge den metode til at finde ud af hvilke patienter, der opnår en effekt,” siger Krister Wennerberg.

Han understreger dog, at det ikke altid er sådan, at en effekt fundet ved ex vivo er ensbetydende med, at man også ser en effekt i klinikken.

“Det varierer fra lægemiddel til lægemiddel. Udfordringen er derfor fortsat at finde ud af, hvordan vi på baggrund af et respons i en ex vivo-setting kan blive bedre til at afgøre, om et lægemiddel reelt kan bruges som en behandling i klinikken. Det arbejde går i høj grad ud på at finde ud af, hvad er det egentlig, der sker biologisk set - får midlerne stamcellerne til at producere normale celler eller er det snarere sådan, at midlerne dræber de lavest differentierede celler, som driver canceren. Udfordringen er fortsat at skaffe mere detaljeret viden om, hvad det er, der biologisk sker, når vi tester lægemidler ex vivo,” siger han.

Kunsten at begrænse sig

Ex-vivo drug screening egner sig efter alt at dømme ikke kun til at pege på den mest optimale monobehandling. Metoden kan muligvis også bruges til at finde den mest effektive kombinationsbehandling af forskellige lægemidler. Det er i hvert fald en potentiel mulighed, som Wennerberg synes er værd at gå efter.

Teoretisk set burde man kunne teste kombinationsbehandlinger ex vivo, da de mange brønde gør det muligt at sammenholde, hvilke effekter den selvsamme patient opnår ved at kombinere lægemidler på kryds og tværs. En sådan undersøgelse er ikke mulig i et klinisk randomiseret forsøg, da det ikke kan lade sig gøre at afprøve forskellige kombinationer af behandlinger på den selvsamme patient. Men det kan lade sig gøre i en flerbrøndsplade med hundredvis af brønde, selv om der også her er grænser for, hvor mange kombinationer, man kan teste på én gang. Her arbejder forskerne på at finde metoder til at omgå den begrænsning ved f.eks. kun at afprøve de kombinationer, som de på forhånd har en formodning om vil kunne levere et godt resultat.

“Én kortere vej til de mest interessante kombinationer kunne f.eks. være at se på, hvilke subgrupper af celler, de respektive midler virker på og hvilken kombinationseffekt, man således kan forvente at ville opnå - altså hvilke lægemidler, som tilsammen potentielt set ville kunne slå kræften ihjel eller normalisere cellerne,” siger Wennerberg.

Hidtil har hæmatologerne været nødt til at teste sådanne kombinationer i klinikken. Da sådanne studier ikke var uden risiko, måtte man på forhånd informere patienter om farerne og følge behandlingerne tæt, så man havde en chance for at stoppe dem, hvis de viste sig at være toksiske eller at være kilde til svære bivirkninger,” siger han.

Et af de store tvivlsspørgsmål ved ex vivo-metoden er, at det tegner et øjebliksbillede af, om patienten her og nu kan få glæde af en medicinsk behandling - den udsiger ikke noget om, hvorvidt effekten varer ved gennem flere måneder eller år.

Den ekstrapolering er ifølge Krister Wennerberg én af de store udfordringer, og som går igen inden for den genetiske præcisions-medicin - at man via metoden kun kan få øjebliksbillede af, hvilken effekt man kan opnå i en given patient - ikke om patientens respons på den lange bane, hvor der i klinikken er set masser af eksempler på, at patienterne med tiden udvikler resistens. Ligeledes har metoden sine begrænsninger i forhold til at afklare, hvilke kombinationer af lægemidler, der er skadelige for den enkelte patient.

“Én af udfordringerne er at finde ud af, hvilke kombinationer, der generelt er toxiske og hvilke, der kan være det for udvalgte patienter. For det kræver, at man i første omgang undersøger, om behandlingerne er toxiske for kræftcellerne og i anden omgang kan tolereres af de andre, raske celletyper - og i så fald, hvad er den højest mulige koncentration før at behandlingen bliver for risikabel for patienten. Og lige den del kan ikke afprøves ex vivo - her må man lave sikkerhedsstudier på patienterne i klinikken,” siger han.

Trods udfordringerne og begrænsningerne ved ex vivo profilering af AML-celler er han ikke i tvivl om, at den kommer til at være en kraftig driver i hæmatologernes videre arbejde med at kortlægge biologien og forbedre behandlingen af den dødelige sygdom.

“Jeg tror og håber på, at metoden kommer til at fylde en del. For det er netop, hvad præcisionsmedicin handler om, nemlig at identificere nye behandlinger, som enten er effektive på individuelle patienter eller visse grupper af patienter. I de seneste årtier har vi mest gjort det med genetik og specifikke mutationer, hvor vi med visse lægemidler har kunnet behandle mutationerne. Og det fungerer til en hvis grad. Men jeg tror, at man med tiden kunne kombinere ex vivo med en genetisk analyse og tilsammen kunne spore sig ind på mere effektive behandlinger til en større del af patienterne,” siger Wennerberg.