Bridging terapi kompromitterer ikke effekten af CAR-T

ASH:  Real world-data viser, at tillæg af bridging terapi (BT) forud for behandling med CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) ikke påvirker effekten af CAR-T betydeligt, men BT er associeret med forekomsten af mere hyppige forlængede cytopenier. Det er noget, vi kan håndtere, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

Data om betydningen af at give BT forud for CAR-T-celleterapi blev præsenteret på det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #103).

I Danmark er axi-cel indiceret i anden linje til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom, som ikke har behov for anden BT end glukokortikoider forud for CAR-T-behandlingen. Data fra real world-studiet indikerer imidlertid, at denne restriktion på indikationen ikke er praksis alle steder, siger Tarec Christoffer El-Galaly, formand for Dansk Lymfom Gruppe og professor på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital.

”Data viser, at man sagtens kan opnå gode resultater med CAR-T-celleterapi, selvom patienterne får bridging forud for behandlingen. Det er relevant i en dansk sammenhæng, fordi vi alene har tilladelse til at give bridging i form af glukokortikoider. Den danske indikation for axi-cel lægger sig fuldstændig op ad inklusionskriterierne i registreringsstudiet. Men i bagklogskabens lys har man nok været for restriktiv, da man designede studierne. Det er der flere og flere real world-data, der indikerer.

Jeg er ikke sikker på, at de data kan få Medicinrådet til at udvide indikationen for CAR-T i Danmark. Det er observationelle data, og rådet kræver normalvis en højere datakvalitet. Så det her er formentlig ikke tungtvejende nok. Man skal dog være opmærksom på, at et andet studie i den indikation med BT aldrig kommer, så erfaring fra klinisk praksis fra andre lande er nok, hvad vi kommer til at lære af på sigt.”

Drevet af sygdomsbyrden

Studiet har inkluderet data på patienter med storcellet B-cellelymfom, der har fået axi-cel fra 2017 til 2020 i USA. Data er indsamlet prospektivt via CIBMTR-registret i et såkaldt post-markedsførings sikkerhedsstudie. Data frem til maj 2023 blev inkluderet.

For 1307 ud af 1497 patienter var data om BT tilgængelige (median opfølgning på 36 måneder). I alt havde 430 patienter modtaget BT. Det var primært patienter, som havde modtaget ≥3 tidligere linjer behandling, eller som havde nedsat leverfunktion, der fik BT. Størstedelen af de patienter, som fik BT (403) fik systemisk behandling som bridging (primært kemoterapi). 44 patienter fik bridging med stråleterapi (± systemisk terapi).    

Den samlede responsrate til axi-cel var 70 procent i BT-kohorten og 79 procent blandt de patienter, der ikke havde fået BT. Den komplette responsrate var henholdsvis 51 procent og 64 procent). Den ikke-justerede varighed af respons (DoR), progressionsfri overlevelse (PFS) og samlede overlevelse (OS) efter tre år var henholdsvis 40 procent, 28 procent og 37 procent i BT-kohorten og 49 procent, 39 procent og 49 procent blandt de patienter, der ikke havde fået BT. Efter multivariable justering kunne der ikke vises nogen signifikant forskel i effekt-outcomes i de to kohorter. Den justerede HR for BT-kohorten var 1,13 (95% CI 0,94–1,36) for PFS og 1,11 (95% CI 0,92–1,34) for OS.   

”Hvis man som patient har behov for at få bridging terapi iden CAR-T-behandling, så skyldes det, at man har mere aggressiv sygdom og dermed en dårligere prognose. Når man i dataanalysen justerer for markører for høj sygdomsbryde, så kommer bridgingterapi ikke i sig selv ud som en faktor, der er associeret med dårligere prognose. Så den lidt dårligere effekt af CAR-T-behandling, der kan ses hos de patienter, der har fået bridging terapi, den er drevet af mere alvorlig sygdomsaktivitet. Uden bridging terapi havde de måske klaret sig endnu dårligere,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

Blandt de patienter, der fik BT, havde 17 procent komplet respons (CR) eller partielt respons (PR) på BT. For disse patienter var den mediane PFS og den mediane OS efter axi-cel henholdsvis 12,7 måneder og 48,7 måneder. Respons på BT var associeret med en højere CR-rate, PFS, OS samt færre ICANS af enhver grad.

Ingen gevinst ved stråler

Data for de forskellige BT-strategier viste, at effekten af at bridge med kemoterapi plus anti-CD20 antistoffer versus bridging med ikke-kemoterapi var sammenlignelig uden nogen signifikant forskel. Bridigning med kemoterapi plus anti-CD20 var associeret med forbedret ORR, PFS og OS, men førte samtidig til forekomsten af mere CRS af enhver grad sammenlignet med kemoterapi alene. Bridging med kemoterapi var associeret med en øget risiko for forlænget trombocytopeni (41 procent versus  24 procent).

Der kunne ikke observeres en signifikant association mellem brug af stråleterapi som BT og nogen outcomes.

Der er ingen positiv effekt af at give stråleterapi som bridging. Det har været diskuteret meget, og der har været en teori om, at stråleterapi kunne potentere effekt af CAR-T-celleterapi, fordi det kunne skabe nogle favorable forandringer i tumor-mikromiljøet. Men det ser altså ikke ud til at være tilfældet her” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Patienter, der i dette studiet har fået stråler, har fået det af en grund og den grund kan være associeret med dårligere PFS. Derfor kræver det randomisering at afgøre, om stråleterapi potentere effekten af CAR-T.”

Grad ≥3 CRS blev observeret hos 12 procent af de patienter, som fik BT og 10 procent af patienterne, der ikke fik BT. Tallene for ≥3 ICANS var henholdsvis 30 procent og 24 procent. Behandling med BT var associeret med hyppigere forekomst af forlænget neutropeni og trombocytopeni, men BT var ikke associeret med en højere infektionsrate eller non-relaps mortalitet (NRM).

“Bridging gives for at sikre, at patienterne holder en tålelig sygdomsstatus og ikke dør af sygdommen, inden de skal behandles med CAR-T. Det har førsteprioritet – så må man håndtere den øgede risiko for forlængede cytopenier bagefter. Det har vi meget erfaring med, og det kan vi fint håndtere i klinikken,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.