Gode resultater på patienter med genstridig myelomatose

ASH 2017: Forsøg med infusion af bb2121 har udvist meget robust og vedvarende klinisk respons for flere hæmatologiske maligniteter. Data, som er tilknyttet forsøgene, viser, at fordelene ved behandlingsformen overstiger risikofaktoren.

Risikoprofilerne afhænger af mange forskellige faktorer - herunder både specifikation af antigen-målet og af selve CAR – og herunder den såkaldte on-target, off-tumor aktivitet.

Studiet blev mandag fremlagt ved en session på ASH2017 i Atlanta (Abstrakt 740).

CAR T-celler får testet sikkerheden

For at teste både sikkerheden og effektiviteten af CAR T-celler i recidiverende eller refraktær myelomatose (RRMM) har forskerne designet en anden generation af CAR, som målrettes mod B-celle-modnings-antigen (BCMA) og omdirigerer T-celler til MM-celler. BCMA er en del af TNF- (Tumor Necrosis Factor) familien, som primært kendetegnes ved maligne myelomceller, plasmaceller og nogle modne B-celler.

CRB-401 er et multicenter fase I dosis eskaleringsforsøg af bb2121 i patienter med RRMM. Forsøgene har været med patienter, som har modtaget mere end tre tidligere regimer. Herunder tæller proteasomhæmmere og et immunmodulerende middel eller om patienten er double-refractory med mere en 50 procents BCMA-udtryk på maligne celler. Perifere blodmononukleære celler blev opsamlet og sendt til transduktion, ekspansion og test, før de blev returneret til infusionsstedet.

Patienterne fik fludarabin (30 mg/m2) dagligt i tre dage og modtog herefter en infusion af bb2121. Undersøgelsen fulgte et standard 3 + 3 – design med planlagte dosisniveauer på 50, 150, 450, 800 og 1200 gange 106 CAR + T-celler.

Det primære mål med forsøget var at blive klogere på forekomsten af bivirkninger – herunder dosisbegrænsede toksiciteter. Derudover var målet at se på kvalitet og varighed af den kliniske respons vurderet i overensstemmelse med Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma, (IMWG.) Der blev foretaget evaluering af minimal residual sygdom og overordnet og progressionsfri overlevelse. Derudover kvantificering af bb2121 i blodet og kvantificering af cirkulerende opløselige BCMA over tid.

Gode resultater i klinisk forsøg

Fra og med 4. Maj 2017 blev 21 patienter med en gennemsnitsalder på 58 år og med en

gennemsnitstid på fem år siden diagnosetidspunktet sat i behandling med bb2121. 18 patienter blev evalueret i gennem en måneds klinisk respons. Alle patienterne havde tidligere modtaget autolog stamcelle-transplantation. Det gennemsnitlige tidspunkt for opfølgning på infusionen med bb2121 var 15, 4 uger. Efter dataafskæringen blev der ikke observeret behandlingsfremkaldende neuro-toksiciteter svarende til dem, der blev rapporteret om i andre CAR T kliniske undersøgelser.

Blandt patientgruppen oplevede man, at fire patienter modtog tocilizumab, hvoraf én med steroider til behandling af CRS. (Cytokine release syndrome.) Forskerne observerede at CRS var mere almindeligt i patientgruppen, som fik højere dosis, men relaterede sig i øvrigt ikke til tumor-byrden. En enkelt patient med en historik med hjertekar-sygdom døde fire måneder efter infusionen med bb2121, men blev sener vurderet som, at dødsfaldet ikke havde noget med infusionen med bb2121 at gøre.

Ingen af de patienter, som modtog doser på 150 x 106 CAR + T-celler eller højere, havde sygdomsudvikling i tiden mellem otte og 54 uger efter efter forsøget.

De indledende data fra forsøget understøtter med de flotte resultater potentialet for CAR T-terapi med bb2121 som et nyt behandlingsparadigme.