Set i dansk perspektiv: Her var EHA-kongressens vigtigste CLL-nyheder

De europæiske hæmatologers årskongres, som fandt sted i slutningen af juni, bød på flere interessante studier inden for kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), fortæller overlæge Carsten Utoft Niemann, som er ansvarlig for CLL-forskningen på Rigshospitalet.

Et af de studier, som Carsten Utoft Niemann udpeger som værende af betydning er fase III-studiet CLL14, der i starten af juni blev offentliggjort i The New England Journal of Medicine. I CLL14-studiet, hvor flere danske afdelinger har deltaget, blev 432 tidligere ubehandlede CLL-patienter randomiseret 1:1 til at modtage enten behandling med standardbehandlingen Leukeran (chlorambucil) plus Gazyvaro (obinutuzuab) eller Venclyxto (venetoclax) 400 mg dagligt i kombination med Gazyvaro.

Efter gennemsnitligt 29 måneders opfølgning blev der observeret en overlegen PFS ved behandling med Venclyxto og Gazyvaro (HR 0,35; 95% CI 0,23-0,53; P <0,0001). MRD-negativitet var signifikant højere ved behandling med Venclyxto og Gazyvaro i både perifært blod (76 procent mod 35 procent) og knoglemarv (57 procent mod 17 procent) tre måneder efter behandlingens afslutning. Analysen viste også, at MRD-negativitet var forbundet med længere PFS.

Højere MRD-satser blev opnået tidligt og var mere langvarige ved Venclyxto- plus Gazyvaro-behandling end ved behandling med Leukeran plus Gazyvaro; 81 procent mod 27 procent af patienterne var MRD-negative et år efter behandlingens afslutning.

Resultaterne fra CLL14-studiet får både betydning for overvejelserne omkring, hvilken behandling der skal vælges som førstevalg mod CLL, men giver også tegn til, at man måske på sigt kommer til at bruge IGHV-mutationsstatus til at vurdere, om patienter har mere gavn af en af de nye målrettede behandlinger end af kemo- og immunterapi ved førstelinje behandling, mener Carsten Utoft Niemann.

”Vi ved endnu ikke, om de patienter, der er IGHV-muterede, har mere gavn af de nye behandlinger, men det ser ud til at bevæge sig i den retning, både ud fra CLL14-studiet og de tre Imbruvica-baserede studier i (Blood,  The Lancet og Blood, red.) præsenteret på ASH 2018 (amerikansk kræftkongres, red.). De danske guidelines er endnu ikke opdaterede, fordi vi er nødt til at vente på mere modne data for, at vi endeligt kan vurdere, hvilken rækkefølge det er bedst at give behandlingen i,” siger han.

Bedre EFS med Imbruvica

Udover CLL14-studiet fremhæver Carsten Utoft Niemann fase III-studiet CLL12 (Abstrakt LB2602) på dette års EHA-kongres. CLL12-studiet har undersøgt, om man skal give højrisikopatienter Imbruvica (ibrutinib) allerede ved diagnosetidspunkter, frem for at vente.

I studiet blev 363 behandlingsnaive CLL-patienter med intermediær, høj eller meget høj risiko for progression tilfældigt tildelt enten Imbruvica 420 mg dagligt eller placebo. Det primære endepunkt var eventfri overlevelse (EFS).

Resultaterne viser, at der var et øget antal patienter, som var eventfri i den gruppe, der fik Imbruvica, i forhold til dem, der fik placebo. Efter en median observationstid på 31 måneder blev EFS ikke nået i Imbruvica-armen og var 47,8 måneder i placeboarmen (HR 0,25; 95 procent Cl, 0,14 til 0,43; P <0,0001). Tilsvarende blev progressionsfri overlevelse (PFS) ikke nået for Imbruvica og var 14,8 måneder med placebo (HR 0,18; 95 procent Cl, 0,12 til 0,27). Tid til næste behandling (TTNT) var længere i Imbruvica-armen (HR 0,21; 095 procent Cl, 0,11 til 0,39).

EFS-, PFS- og TTNT-forbedring ved Imbruvica-behandling var konsistent i alle analyserede risikogrupper, undtagen for gruppen med meget høj risiko, hvor tallene var for små at konkludere ud fra. Ved præsentationen af CLL12 data blev det dog understreget at man er nødt til at afventer overlevelsesdata, før det kan konkluderes om studiet skal medføre ændringer i klinisk praksis.

Fokus på infektioner

Ifølge Carsten Utoft Niemann er det ud fra den interimanalyse fra CLL12- og CLL14-studiet, som blev offentliggjort på EHA-kongressen, endnu for tidligt at konkludere noget om både overlevelse og bivirkninger ved Imbruvica-behandling såvel som ibrutinib behandling ved førstelinje, undtagen for patienter med del(17p) eller TP53 mutation, som skal behandles med ibrutinib eller venetoclax fremfor kemoimmunterapi. Noget af det, han bed mærke i, var dog, at der var samme antal infektioner i behandlingsarmen og i observationsarmen i CLL12 studiet.

”Vi er meget interesserede i, om vi kan ændre på den immundysfunktion, der er hos patienter med CLL. Vi havde håbet at se, at der var færre infektioner i Imbruvica-armen, men det viser interimanalysen ikke at der er,” siger Carsten Utoft Niemann.

Det har længe været kendt, at CLL-patienter har en hyppigere forekomst af infektioner, som f.eks. lungebetændelse og blodforgiftning, og at alvorlige infektioner som følge af CLL er ansvarlig for en tredjedel af alle dødsfald blandt CLL-patienter.

Man ved endnu ikke, hvad der karakteriserer de CLL-patienter, som bliver ramt af en infektion, men i øjeblikket arbejder Carsten Utoft Niemanns forskergruppe på at teste et webbaseret værktøj, som ved hjælp af en algoritme, der bygger på blandt andet genetiske analyser, kan identificere patienter med høj risiko for infektion eller tidlig behandling. Det er første gang, at man bruger såkaldt ’machine learning’ til at udpege risikopatienter, og de foreløbige resultater viser, at modellen kan finde patienter, som har en høj risiko for med tiden at udvikle infektioner som følge af deres CLL.

Til efteråret går forskerne i gang med at teste, om en kombination af de to målrettede lægemidler, BTK-hæmmeren acalabrutinib (Calquence), som endnu ikke er godkendt i Europa, og bcl2-hæmmeren Venclyxto kan nedsætte infektionsrisikoen og måske dødeligheden, når de bliver givet i en kort periode til nydiagnosticerede CLL-patienter, som ud fra algoritmen har høj risiko for infektion eller CLL-behandling.

MRD-guidet behandling på vej

Andre interessante CLL-data på EHA-mødet var en interimanalyse fra fase II-studiet VISION HO141 (Abstrakt PF346), som Carsten Utoft Niemann er sidsteforfatter på. Formålet i VISION HO141-studiet er at vurdere, om kombinationsbehandling med Venclyxto plus Imbruvica hos patienter med relaps/refraktær CLL kan føre til minimal restsygdom (MRD) negativitet, hvilket tillader MRD-styret behandlingsstop.

”Studiet er vigtigt i forhold til at finde ud af, om man kan lave MRD-guidet behandling. Der er kun data for de første ni måneder med kombinationsbehandlingen, så det er for tidligt at sige noget om, hvordan det går på sigt, men det er lovende, at vi kan se, der er patienter, som bliver MRD-negative,” siger Carsten Utoft Niemann.

Studiet er netop blevet publiceret som en kommentar i New England Journal of Medicine.

Resultaterne fra interimanalysen viser, at kombinationen Imbruvica og Venclyxto i de første 51 patienter var håndterbar uden nogen uventede bivirkninger. Alle patienter responderede på behandlingen, og 53 procent havde komplet respons inden for de første tre behandlingscykler, inden de nåede den endelige dosis Venclyxto, samtidig med at der blev demonstreret en vedvarende øgning i andelen af patienter der blev MRD negative ved længerevarende behandling.

Resultaterne fra VISION HO141-studiet lægger sig op ad et fase II-studie, som blev publiceret i The New England Journal of Medicine i slutningen af maj. I studiet er patienterne i første linje blevet behandlet med en kombination af Imbruvica og Venclyxto, og her ses nogenlunde samme frekvens af MRD-negativ sygdom som i VISION HO141-studiet, påpeger Carsten Utoft Niemann.

Det, man dog endnu ikke ved, er, om det at være MRD-negativ, hvis man har fået Imbruvica og Venetoclax, er noget andet end at være MRD-negativ og have fået Gazyvaro og Venclyxto eller Mabthera (rituximab) og Venclyxto, påpeger Carsten Utoft Niemann.

”Vi mangler stadig at afklare, om man kan sammenligne de to typer af behandling og den måde, man skal forstå MRD-negativ sygdom på ved behandlingerne. Det, forventer jeg, at vi får en bedre forståelse for i løbet af de næste år. Der er ingen tvivl om, at det nærmer sig, at vi skal til at bruge MRD til at følge vores patienter. Vi ved bare ikke præcist hvordan endnu,” siger han.