Potentiale til at rykke frem i de tidlige behandlingslinjer

Skrevet af Anne Mette Steen-Andersen d. i kategorien Lymfoma

Bispecifikke antistoffer har vist sig yderst potente som behandling af tungt forbehandlede lymfom-patienter. De tårnhøje responsrater betyder, at den nye generation af antistoffer nu afprøves i første og anden linje.

Antistofferne er det bedste bud i rigtig mange år på en behandlingsstrategi, der kan udfordre R-CHOP som førstevalg til behandling af aggressive lymfomer, vurderer ekspert.

Siden 2017 har Rigshospitalets Fase 1-enhed som én af de første eksperimentelle behandlingsenheder i verden, haft forsøg med bispecifikke CD3/CD20-antistoffer til patienter med fremskreden lymfekræft. I de første og mest modne CD3/CD20-studier, som fortsat kører, afprøves de bispecifikke antistoffer glofitamab og epcoritamab som monoterapi i meget tungt forbehandlede patienter. Studierne rapporterede senest data kort før årsskiftet på den amerikanske hæmatologiske kongres, ASH, og de opdaterede data bekræftede de bispecifikke antistoffers potentiale i lymfekræft. Således viste fase I/II-studie på epcoritamab, at voksne patienter med relapseret/refraktær Non-Hodgkins Lymfom (NHL) opnåede responsrater på mellem 80 og 91 procent, og komplet respons på 50-60 procent. Responsraterne kunne genfindes i patienterne med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), hvilke i reglen er de sværeste lymfom-patienter at behandle

På samme måde viste de opdaterede data fra fase I/Ib-studiet på glofitamab imponerende responsrater hos patienter med relapseret/refraktær NHL. For de 44 ud af 52 patienter, hvis data nåede at blive inkluderet i rapporteringen, gjaldt det, at responsraterne lå på 60-70 procent, mens den komplette responsrate for alle subpopulationer (både indolente og aggressive lymfomer) lå på 50-60 procent.

Globalt er der seks bispecifikke CD3/CD20-antsitoffer under udvikling. Ud over glofitamab og epcoritamab er det mosunetuzumab, odronextamab, plamotamab og IGM-2323. De tre førstnævnte er længst i udviklingen, mens sidstnævnte ikke er så langt endnu. Som en naturlig konsekvens af stoffernes tydelige potentiale som monoterapi i de sene behandlingslinjer er man de senere år begyndt at afprøve dem i senere linjer samt i kombination med en række andre anticancer-midler.

”I fase I og II-studier ser vi på responsrater. De er interessante, fordi de fortæller os noget om en behandlings umiddelbare aktivitet. Til gengæld siger responsrater ikke ret meget om de langsigtede overlevelsesgevinster ved en behandling. Her er vi nødt til at have data på progressionsfri – og samlet overlevelse fra fase III-studier. Og det er vi også godt på vej til at få for de bispecifikke antistoffer,” siger Martin Hutchings.

Han er overlæge og leder af den hæmatologiske del af Fase 1-enheden på Rigshospitalet, og har stået i spidsen for afprøvningen af de bispecifikke antistoffer siden opstarten tilbage i 2017.

Længere frem i behandlingslinjerne

Globalt pågår der flere fase III-studier på CD3/CD20-antistoffer i anden linje. Bl.a. et studie, hvor lymfekræft-patienter randomiseres til standardterapi (typisk rituximab i kombination med kemoterapi) med eller uden tillæg af et bispecifikt antistof. I et andet studie, der aktuelt rekrutterer patienter med sene tilbagefald af lymfekræft, randomiseres patienterne til standard palliativ terapi eller behandling med et bispecifikt antistof.

Martin Hutchings er ikke i tvivl om, at bispecifikke antistoffer også på sigt kommer til at blive afprøvet i første linje op imod den etablerede standardterapi R-CHOP. Førstelinjebehandlingen med R-CHOP til aggressive B-cellelymfomer har været standard de sidste 20 år, og ingen af de nytilkomne behandlingsalternativer, der er kommet til i den periode, har formået at ændre ved dette.

”I løbet af de seneste to årtier har været mange forsøg på at udfordre R-CHOP i førstelinje i det vi kalder R-CHOP plus X-studier – men indtil videre har ingen af disse forsøg været succesfulde. Så man skal virkelig have en god kandidat for at gå ned ad den vej, som så mange gange tidligere har været en både dyr og omstændelig blindgyde. Når det er sagt, så er de bispecifikke antistoffer det bedste bud på en R-CHOP plus X, jeg har set, siden R var X for 20 år siden,” siger Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”Jeg tager ikke munden for fuld, når jeg siger, at glofitamab og epcoritamab er de mest potente enkeltstoffer, jeg nogensinde har stiftet bekendtskab med; både til behandling af indolente og aggressive lymfomer. Så det vil være irrationelt, hvis ikke de – inden for en overskuelig fremtid – bliver afprøvet i første linje.”

Jagten på intelligente kombinationer

Foruden det oplagte fokus på de bispecifikke antistoffers rejse op gennem behandlingslinjerne, fokuserer en betydelig del af den pågående forskning på at afprøve de bispecifikke antistoffer i kombinationer med andre anticancer-midler, herunder checkpoint-hæmmere, kemoterapeutiske regimer samt bispecifikke antistoffer med andre targets. I første omgang er kombinations-studierne, ifølge Martin Hutchings, designet med det formål, at de involverede lægemiddelvirksomheder ønsker at positionere sig strategisk i markedet. Designet er styret af, hvor der er såkaldte ’unmet medical needs’.

”Firmaerne leder naturligt efter de steder i markedet, hvor der er de største rum til forbedring, og forsøger så at lægge et specifikt antistof til her. Det er logisk set ud fra et markedsføringsperspektiv, men biologisk set er det ikke nødvendigvis den mest meningsfulde måde at designe studier på. Og man risikerer i nogle tilfælde mekanistisk at træde sig selv lidt over tæerne. Som kliniker synes jeg selvfølgelig, at det er langt mere interessant at tale om biologisk meningsfulde kombinationer: Hvordan kan vi kombinere to eller flere stoffer, som tilsammen sikrer en dybere og mere langvarig effekt,” siger Martin Hutchings.

Et af de studier, som for nylig er startet op på Fase 1-enheden, er et eksempel på et biologisk meningsfuldt studiedesign. Det nye studie undersøger glofitamab i kombinationen med et andet eksperimentelt bispecifikt antistof, RO7227166. RO7227166 targeterer CD19 på overfladen af B-cellerne og 4-1 BBL på overfladen af T-cellerne i patienter med NHL. RO7227166 forventes ikke at have en selvstændig anticancer effekt, men i de forudgående prækliniske studier har stoffet vist en betydelig synergi med glofitamab, og håbet er derfor, at man ved at kombinere de to antistoffer kan opnå et dybere og mere varigt respons.

”Bindingen til 4-1 BBL-antigenet stimulerer T-cellerne til at være mere aggressive end ellers. Så teorien er, at når vi giver et CD3/CD20-antistof sammen med et CD19/4-1 BBL-antistof, får vi bragt T-cellerne sammen med tumorcellerne, og vi får samtidig initieret et meget potent angreb,” siger Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”De fleste CAR-T-celleterapier targeterer CD19, CD3 og 4-1 BBL (eller et andet såkaldt co-stimulatorisk domæne red.), så det er ikke svært at se, hvor inspirationen er hentet. Man forsøger at udvikle en kombinationsbehandling med samme biologiske egenskaber som CAR-T-celleterapierne, men som modsat dem, kan tages direkte ned fra hylden og gives med det samme.”

Kombinationsbehandlingerne har megen fokus i tiden, og i fremtiden vil byde på endnu flere kombinationer og nye targets. Én kombination, som, ifølge Martin Hutchings, ligger lige til højrebenet, er kombinationen af et CD3/CD20-antistof med et monoklonalt CD19-antistof.

Bivirkningerne må ikke spænde ben

At kombinere to lægemidler biologisk meningsfuldt handler ikke kun om at opnå en effektrelateret synergi. Det handler i næsten lige så høj grad om at undgå at kombinere to lægemidler med for mange overlappende bivirkninger. Den mest dominerende og potentielt mest alvorlige bivirkning ved de bispecifikke CD3/CD20-antistoffer er cytokin release syndrom (CRS). I grad 1 og 2 er det en forholdsvis harmløs bivirkning, der mest viser sig ved kortvarige perioder med feber. Men i grad 3 og 4 er CRS en alvorlig bivirkning, som kan kræve intensiv behandling. Ved at administrere de bispecifikke antistoffer i step-up-doseringer er det muligt at undgå langt de fleste alvorlige tilfælde af CRS. Ca. 60 procent af patienter i behandling med et bispecifikt antistof får CRS, men i dag ses bivirkningen sjældent i mere end grad 2. CRS er en bivirkning som alene optræder i perioden umiddelbart efter behandlingsstart. Allerede efter to-tre ugers behandling vil en stor del af tumorcellerne være udryddet eller beskadiget, hvilket betyder, at de behandlingsdoser, der gives herefter ikke provokerer de cytotoksiske immunceller på samme måde. Så kan patienterne opleve andre bivirkninger som neutropeni, trombocytopeni, træthed eller konstitutionelle problemer. Det er bivirkninger, som hæmatologerne har stor erfaring med at håndtere, og som i denne sammenhæng meget sjældent udvikler sig alvorligt.

”En måde at komme omkring bivirkningsoverlap er at vente med at give kombinationspræparatet til de første bivirkninger ved det bispecifikke antistof er klinget af. Det er f.eks. den fremgangsmåde, vi har valgt at bruge i kombinations-studiet med glofitamab og CD19/4-1 BBL-antistoffet. Her tillægger vi først CD19/4-1 BBL, når patienterne har været i behandling med glofitamab i en måneds tid,” forklarer Martin Hutchings.

Han tilføjer:

”Der har været en del snak om bivirkninger til de bispecifikke – især i den første tid, hvor vi endnu ikke havde fundet den rigtige måde at administrere stofferne på. Jeg er med på, at det kan opleves voldsomt at se patienter ligge i en brand af feber og have brug for ilt samtidig med, at deres tumorer nærmest svinder ind for øjnene af os. Men det er altså ikke mere farligt, end de bivirkninger, der relaterer sig til kemoterapi. Det handler om, at vi skal blive endnu mere fortrolige med de nye bivirkninger og udvikle endnu bedre strategier til at forebygge og håndtere dem.”

Autoimmunitet er ikke et stort problem

For checkpoint-hæmmere gælder det, at nogle af de autoimmune bivirkninger, som opstår i forbindelse med behandlingen, udvikler sig til permanente autoimmune skader. Ligesom checkpoint-hæmmerne aktiverer de bispecifikke antistoffer de cytotoksiske immunceller, hvorfor det umiddelbart er nærliggende at bekymre sig for permanente autoimmune skader her også. Men det lader ikke til at være tilfældet. Sandsynligvis fordi de bispecifikke antistoffer virker mere lokalt i det område, hvor tumor er lokaliseret, end det er tilfældet med checkpoint-hæmmerne.

”Det er oplagt at have en frygt for permanente autoimmune skader. I studieprotokollerne er det også en frygt, der adresseres, og vi har f.eks. ikke måtte inkludere patienter med autoimmune sygdomme i studierne. Set i bagklogskabens lys tror jeg, at de har været et unødvendigt forbehold,” siger Martin Hutchings.

Indtil videre har de bispecifikke antistoffer primært været testet i tungt forbehandlede kræftpatienter, hvis immunforsvar har lidt skade under adskillige tidligere behandlinger. Martin Hutchings er ikke bekymret, men han er spændt på at se, hvordan antistofferne vil virke i de tidligere behandlingslinjer i patienter, der ikke har været igennem lige så mange behandlinger, og som derfor har et mere intakt immunforsvar.

”Indtil videre har vi givet et meget potent våben til en hær af svækkede soldater. Det er interessant at se, hvad der sker, når vi giver det samme våben til toptunede elitesoldater. Det kan tænkes, at patienter med et mere intakt immunforsvar skal håndteres anderledes; forbehandles anderledes eller skaleres op i dosis over længere tid. Eller måske behandles med et mindre potent bispecifikt antistof, såsom mosunetuzumab, som vi dag primært giver til patienter med indolente lymfomer. Vi ved det ikke endnu – men vi får jo snart syn for sagen,” siger Martin Hutchings. 

Bivirkninger af bispecifikke antistoffer

Bivirkninger af bispecifikke antistoffer overlapper i meget lille omfang med bivirkningerne til de fleste andre af de behandlinger, der gives i hæmatologisk regi.

De fleste bivirkninger til bispecifikke antistoffer optræder den første måned efter behandlingsstart, og de er primært drevet af cytokin release syndrom (CRS) og såkaldt off-target-tumor-effekt af antistoffer. Hos få patienter registreres et fald i blodplader (trombocytopeni) og hvide blodlegemer (neutropeni) senere i behandlingsforløbet. I grad 3 og 4 kan CRS være en alvorlig bivirkning, der manifesterer sig ved bl.a. lavt blodtryk, iltmangel, høj feber og sjældne tilfælde af anden organpåvirkning. I meget sjældne tilfælde manifesterer CRS sig neurologisk. I grad 3 og 4 kræver CRS ofte intensiv terapi, mens CRS i grad 1 og 2 meget sjældent udvikler sig alvorligt.

De fleste alvorlige bivirkninger til bispecifikke antistoffer kan undgås ved at trappe patienterne langsomt op i behandlingsdosis og ved at anvende forskellige former for præmedicinering, herunder binyrebarkhormon. 

Udskriv