Kombibehandlingen ibrutinib og venetoclax bedst til ældre, skrøbelige CLL-patienter

EHA: Standardbehandlingen til skrøbelige, typisk ældre patienter med kronisk lymfatisk leukæmi CLL eller den nært beslægtede kræftsygdom småcellet lymfocytært lymfom SLL er chlorambucil plus obinutuzumab (Clb+O).

 Men den bliver udfordret af en kombinationsbehandling af de to targeterede lægemidler Imbruvica (ibrutinib) og Venclyxto (venetoclax) (I+V), som i studiet GLOW (NCT03462719) ser ud til at give netop den type patienter en markant bedre progressionsfri overlevelse.

Studiet er gennemført i samarbejde med overlæge Carsten Utoft Niemann fra Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme men ledet af medicinalfirmaet Janssen og resultaterne er præsenteret på årets virtuelle European Hematology Associations Annual Congress, EHA.

“Vi opnåede det primære outcome, som vi håbede på: Vi finder en tydelig bedre progressionsfri overlevelse. Vi viser, at vi kan holde sygdommene væk i væsentligt længere tid ved denne her kombination af de to kraftigst virkende målrettede behandlinger på markedet til disse sygdomme end man kan med obinutuzumab og chlorambucil,” siger Carsten Utoft Niemann.

GLOW inkluderede patienter med CLL over 65 år eller yngre med betydende komorbiditet, dog med udelukkelse af patienter med visse genmutationer (TP53 mutation eller deletion 17p). Patienterne blev randomiseret til I+V i 12 cyklusser eller seks cyklusser af standardbehandlingen chlorambucil plus obinutuzumab. Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS) målt af en uafhængig vurderingskommité. Det sekundære endemål var umålelig minimal restsygdom (uMRD) i knoglemarven med næste-generations-sekventering og komplet respons-rate.

I alt 106 patienter blev randomiseret til I+V mens 105 fik kombinationen Clb+O. De patienter, der indgik i de to behandlingsarme var ligeværdige på nær, at flere patienter i I+V-armen havde komorbiditet med CIRS > seks mens flere patienter i Clb+O-armen havde forhøjede værdier af lactatdehydrogenase. Forbedring af den progressionsfrie overlevelse for I+V-armen var konsistent for samtlige subgrupper af patienter - det gælder også de ældste patienter og dem med størst komorbiditet. Tre måneder efter afsluttet behandling var uMRD signifikant højere for I+V versus Clb+O i knoglemarven såvel som i perifert blod. Tiden frem til yderligere terapi var længere for

(I+V) (median 13,8 måneder) end for Clb+O (m 5,1 md)..

Flere kombinationer testes

Resultaterne fra GLOW-studiet skal ikke ses isoleret. De skal ses som et led i en længere række af studier, som forskergrupper over hele verden gennemfører i jagten på at finde de mest optimale kombinationsbehandlinger til forskellige subgrupper af CLL/SLL-patienter. Og det er ikke så ligetil, da der til disse indikationer er kommet en del nye monoterapier (ibrutinib og andre BTK hæmmere samt venetoclax) på markedet til behandling af denne sygdom. Der er derfor ikke andet at gøre end at gå systematisk til værks og afprøve de mulige kombinationer til specifikke subgrupper én for én.

Hvorfor er det en god idé at kombinere behandlingerne?

“Det er fordi de giver mulighed for atter at stoppe behandlingen. Mange af de eksisterende enkeltstoffer på markedet er ikke stærke nok til selv at kunne eliminere CLL/SLL, således, at patienterne aldrig kommer af dem igen men er nødt til at fortsætte med at tage den resten af  livet. Og selv da vil sygdommen med stor sandsynlighed kommer tilbage igen. Så uanset om det er kemo eller immunterapi, skal man næsten altid give kombinationsbehandlinger for at have muligheden for at få et længerevarende respons. Det er det princip, som GLOW tester for en specifik kombinationsbehandling,” siger Carsten Utoft Niemann, der giver et oprids af resultaterne fra nogle af studier, der har målt effekten af andre kombinationsbehandlinger til selvsamme indikationer.

Det ublindede, randomiserede tre-arms studie CLL11 konkluderede i 2018, at kombinationen obinutuzumab plus chlorambucil var bedre end rituximab plus chlorambucil såvel som chlorambucil alene til CLL-patienter, der var skrøbelige og havde betydelig komorbiditet.

Tidligere i år publicerede tidsskriftet The Lancet resultaterne fra studiet GENUINE, der dokumenterede markant højere responsrate på CD20-stoffet ublituximab i tillæg til ibrutinib frem for ibrutinib alene - det var i samme tråd som et studie publiceret i Lancet Oncology for halvandet år siden, der opnåede større progressionsfri overlevelse med kombinationen ibrutinib og obinutuzumab end med chlorambucil og obinutuzumab og CLL14 studiet der viste større progressionsfri overlevelse med kombinationen venetoclax + obinutuzumab end med chlorambucil og obinutuzumab uden at det dog førte til en større samlet overlevelse i nogle af disse studier.

Og så er vi nået frem til det studie, hvis data nu er præsenteret på EHA, og som måler effekten af kombinationen af markedets to stærkeste af de targeterede midler mod CLL for at se, om den tabletbehandling er bedre end standardbehandlingen.

Stærkere sammen

Det, der ifølge Carsten Utoft Niemann gør kombinationen ibrutinib plus venetoclax særligt stærk er, at de to stoffer har fundamentalt forskellige virkningsmekanismer og dermed går til angreb på kræftcellerne på hver deres måde. Hvor ibrutinib virker ved at hæmme et enzym, som stimulerer kræftcellerne til at vokse. modvirker venetoclax CLL-cellernes evne til at beskytte sig mod cellernes indre ustabilitet og stress, der opstår som et resultat af kræftcellernes uhæmmede vækst. I tillæg dertil kommer der efter alt at dømme en synergieffekt, som forskerne dog endnu ikke kender årsagen til eller størrelse af.

“Vi ved, at vi ved at kombinere de her stoffer kan opnå synergi - de kan forstærke hinandens effekter. Ved at give de to stoffer sammen, er der mindre risiko for, at nogle kræftceller undslipper, så sygdommen ikke skubbes langt nok væk,” siger Carsten Utoft Niemann. Næste skridt bliver at høste resultaterne af det påbegyndte CLL17-studie, der med den tyske CLL-gruppe i spidsen i samarbejde med den hollandske og den nordiske CLL-gruppe, som Carsten Utoft Niemann er leder af. Det studie går ud på at sammenligne effekten af ibrutinib plus venetoxlax med hhv venetoklax plus obinutuzumab og ibrutinib alene.

“Dét er, på linje med de hidtidige studier, helt nødvendigt at gennemføre for at finde ud af, hvad der er bedst af de targeterede behandlinger. Så det studie, vi præsenterer på EHA, er det sidste af sammenligningerne med kemo-immunterapi til denne gruppe patienter, hvor man har sammenlignet alle de muligheder, der er, altså ibrutinib alene eller med et CD20-antistof, venetoklax med et CD20-antistof eller ibrutinib og venetoklax,” siger han.

Djævlen ligger i detaljen

De mange studier har på den ene side forskelligt fokus i og med, at de vurderer effekt for forskellige kombinationsbehandlinger. Men de har også én vigtig ting til fælles, nemlig at de afdækker de forskellige behandlingers bivirkningsprofil, skadevirkninger og sikkerhed i forhold til de skrøbelige og typisk ældre CLL-patienter.

“Når man kommer op i årene og får flere forskellige sygdomme som forhøjet blodtryk, diabetes og KOL, bliver man mere skrøbelig - og vores forskningsgruppe har sammen med danske kolleger flere gange vist, at komorbiditet betyder rigtig meget for CLL-patienter. Det betyder også noget for, hvad vi skal tilbyde de her patienter for en behandling,” siger Carsten Utoft Niemann, der understreger, at det ikke er nogen let opgave, da det kræver, at man dykker langt ned i data og nøje gransker dem i detaljerne. Og det har hidtil ikke været muligt, da nogle studier endnu knapt er begyndt. Det, han dog lægger mærke til i de foreløbige data er, at 7,5 procent af patienterne på kombinationsbehandlingen ibrutinib og venetoklax får hypertension, og at en lille gruppe patienterne dør af bivirkningerne.

Det, han og hans kolleger især er bekymrede for med ibrutinib, er, i hvor høj grad de er kilde til arytmier, atrieflimren, blødninger og forhøjet blodtryk.

“Da det er en skrøbelig patientpopulation er det virkelig vigtigt, at vi finder ud af, om der er en bivirkningsprofil, der måske gør, at der er bestemte typer af patienter, der har højere risiko for bestemte bivirkninger. Det er vi nødt til at få tjekket. Der må vi vente på flere data og at få analyserne lavet mere grundige. Det er her helt afgørende at de forskellige medicinalfirmaer stiller deres data til rådighed for data-analyser på tværs af studierne.” siger han.

Er det en mistanke, I har fra andre studier?

“Ja, det er publiceret, og det står også i produktbeskrivelsen for ibrutinib, at behandling med midlet muligvis kan udløse atrieflimren, mere alvorlige hjerterytme-forstyrrelser, blødninger og forhøjet blodtryk.

Så spørgsmålet er, om risikoen for infektion ved kemo-immunterapi opvejes af de specielle risici, der er forbundet ved at give ibrutinib og venetoclax eller opvejes af gevinsten ved den længere progressionsfri overlevelse,” siger han.

En forudsætning for at kunne spore sig ind på, hvilke patienter, der har gavn af den ene og den anden behandling, er, at han og hans kolleger får en større mulighed for at trække på data fra de selvsamme patienter fra andre firmaers kliniske trials.

“Det er her den store udfordring ligger de kommende år - hvordan finder vi frem til de patienter, der har mest gavn af en bestemt behandling. Hvordan sørger vi for, individuelt at tilpasse behandlingen til den enkelte patient og så få det baseret på evidens og data, så vi ikke bare er overladt til det, der hedder lægekunst,” siger han.

Det ønske kan forskerne næppe få opfyldt på egen hånd. Det kræver en håndsrækning fra internationale lægemiddelagenturer og nationale styrelser.

“Sundhedsmyndighederne er nødt til at insistere på, at virksomhederne gør data fra de forskellige forsøg tilgængelige ved at lægge dem ud i en digital platform, hvor vi kan kigge dem efter i sømmene og få dem modelleret, så vi får det bedst mulige grundlag for at forbedre og tilpasse en eksisterende behandling til den enkelte patient,” siger han.

Robert Schou Pedersen, der er formand for fagudvalget vedrørende kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), kalder de nye resultater interessante. Han glæder sig over at se, at der nu kommer mere
dokumentation for, at kombinationsbehandlinger som f.eks. ibrutinib og venetoclax ser ud til at være så effektive, at patienter i en periode kan stoppe behandlingen.

“Det ser ganske lovende ud. Studiet underbygger et fase II-studie, der for nylig blev præsenteret på ASCO, som ligeledes nåede frem til samme konklusion. Det giver os mere og mere evidens for, at det kan være en mulighed for fremtiden, at man både kan korte behandlingen ned med de nye stoffer men også kan undvære kemoterapi,” siger Robert Schou Pedersen, der til daglig arbejder som ovrlæge på hæmatologisk afsnit på Regionshospitalet Holstebro.

Han understreger, at de nye kombinationsbehandlinger ikke kan helbrede patienterne, da CLL er en kronisk kræftsygdom, som altid vil være der.

“Vi har ikke nogen behandlinger i dag, der helbreder - heller ikke de nye behandlinger. Eneste mulighed for helbredelse er mere aggressive former for behandling såsom knoglemarvstransplantation - og det er de færreste patienter, der kan klare en så hård behandling,” siger han.

“Hvis man kunne finde en måde at identificere disse patienter, kunne det måske være muligt at udpege de specifikke patienter, der har gavn af de nye kombinationsbehandlinger og så måske nøjes med at give behandlingen til dem. Måske vil de øvrige patienter have bedst af fra begyndelsen at blive behandlet med andre typer af targeterede behandlinger.”