Mindre kan være mere for CAR T-behandlinger

Skrevet af Redaktionen d. i kategorien Leukæmi

Længere kæder af aminosyrer kan betyde, at CAR T-behandlinger ikke er lige så effektive som muligt hos nogle patienter med for eksempel modstandsdygtig akut B-celle lymfoblastisk leukæmi (ALL).

Det mener forskere fra Penn Medicine efter at de fandt ud af, at mange patienter med akut B-celle lymfoblastisk leukæmi (ALL) behandlet med et CAR T-testmiddel rettet mod CD22-antigenet, ikke reagerede på behandlingen.

De opdagede, at mindre er mere, når det kommer til længden af ​​det, der er kendt som det enkeltkædede variable fragment, der bygger bro over de to halvdele af receptoren, der gør det muligt for CAR T-celler at fastgøre sig til tumorceller og angribe dem.

"En lille forskel på et par aminosyrer kan gøre en enorm forskel for patienterne," siger læge Marco Ruella, der er lektor i medicin på afdelingen for hæmatologi-onkologi ved Perelman School of Medicine på University of Pennsylvania og videnskabelig direktør for lymfomprogrammet.

"Da vi skar 15 aminosyrer ud af linket, kobledes de to halvdele af CAR sammen og pre-aktiverede CAR T-cellerne."

Anti-CD19-CAR T-cellen (Kymriah) er udviklet af Penn Medicine i samarbejde med Novartis og er i øjeblikket godkendt i USA til behandling af pædiatriske og unge voksne med tilbagefald/resistent ALL. Langvarig opfølgning viser imidlertid, at en signifikant brøkdel af patienter, der opnår remission i sidste ende får tilbagefald, ofte når leukæmicellerne mister ekspression af CD19-antigenet og undgår det nye immunsystem.

Forskere ved Penn og andre steder har udviklet en anden tilgang til denne gruppe patienter: CAR T-celler, der er målrettet mod CD22-antigenet, der også findes på B-celler.

To kliniske pilotundersøgelser udført på Penn and Children's Hospital i Philadelphia med CAR-22 T-cellebehandling hos seks børn og tre voksne ALL-patienter med resistens/tilbagefald viste generelt dårlige kliniske responser.

Det var slående, at disse fund ikke stemte overens med de positive resultater fra et lignende forsøg ved National Cancer Institute (NCI), så da forskerne tjekkede efter opdagede de, at den eneste forskel mellem de to behandlinger var længden af ​​det enkeltkædede variable fragment. NCI CAR var fem aminosyrer lange, mens Penn/CHOPs forsøgs-CAR var 20 aminosyrer lange.

Sammen med Novartis har Penn-forskerne nu bygget en ny 41BB-baseret CAR-22 T-celle med et kortere link og sammenlignet den med den tidligere CAR i både mus og humane celleundersøgelser.

41BB er et andet co-stimulerende signal sammen med CD28, der er nødvendigt for aktivering og overlevelse af CAR T-celler. De viste, at det kortere link på CAR-konstruktionen faktisk var mere vellykket til præaktivering af CAR T-celler, så deres respons på B-celler og efterfølgende antitumoraktivitet forbedredes. Forskere har generelt antaget, at når T-celler præaktiveres, før de ser deres mål, bliver de let opbrugte.

"Dette fund vender virkelig det nuværende dogme på hovedet," siger læge Saar I. Gill, der er lektor i hæmatologi-onkologi ved Penn.

"I disse dage leveres de fleste CAR med et af to indbyggede turboladningssystemer: CD28 eller 41BB. Det viser sig, at antagelsen kun var sand for CD28-stimulerede CAR, men ikke for de mere almindeligt anvendte 41BB-stimulerede CAR. Faktisk viste vi her, at det modsatte er sandt."

”Disse resultater var ret uventede i betragtning af det, der tidligere er påvist," siger læge Nathan Singh, der er første forfatter på undersøgelsen, som er offentliggjort i tidsskriftet Nature Medicine.

"De fremhæver, at selv små molekylære ændringer kan have dramatisk indflydelse på funktionen af ​​disse syntetiske molekyler. Mest spændende er, at disse data afslører en tidligere skjult vej for at forbedre CAR T-cellefunktionen på en metodisk måde."

Resultaterne fra disse undersøgelser har ført til et nyt, igangværende klinisk forsøg på Penn og CHOP i samarbejde med Novartis, der der undersøger den kortere linkede CAR for voksne og pædiatriske ALL-patienter med resistens eller tilbagefald. Yderligere undersøgelser er i gang for at bestemme, om længden af ​​links er vigtig for andre CAR-T-celler.

"Alle CAR-konstruktioner er forskellige," sagde Gill. "Men disse fund tyder på, at vi skal ændre længden på linkeren, når vi tester en ny CAR for at sikre, at vi genererer den bedste version af den."

Udskriv