Iclusig plus kemo ved nydiagnosticeret Ph+ ALL er på linje med stamcelletransplantation

Skrevet af Signe Juul Kraft d. i kategorien Leukæmi

Kombinationen af ​​hyper-CVAD-kemoterapi og tredjegenerations tyrosinkinasehæmmeren Iclusig (ponatinib) er på højde med resultater, der kan forventes ved stamcelletransplantation af voksne med nydiagnosticeret Philadelphia-positiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ ALL).

Sådan er overlæge på Hæmatologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Jan Maxwell Nørgaards vurdering af et studie fra MD Anderson Cancer Center i Houston, USA, der blev præsenteret på ASH-mødet i december.

Han mener, at man med studiet står tilbage med flere ubesvarede spørgsmål.

”Hverken videnskaben eller behandlere er blevet meget klogere af undersøgelsen, ud over at den beskrevne kombinationsbehandling godt kan anvendes. De spørgsmål, vi nu står med, er blandt andet, om forskergruppen vil gå videre med deres resultater i en randomiseret fase-III undersøgelse, og om ponatinib mon er det rette valg i betragtning af betænkelighederne ved stoffet,” siger Jan Maxwell Nørgaard.

Forskergruppen fra MD Anderson Cancer Center i Houston har i fase-I/II længe arbejdet på at udvikle kombinationen af intensiv kombinationskemoterapi sammen med anden- eller tredjegenerations tyrosinkinasehæmmer (TKI) til at give resultater på højde med det, som kan opnås med allogen stamcelletransplantation (knoglemarvstransplantation).

Knoglemarvtransplantation betragtes stadig som den eneste definitivt helbredende behandling ved Ph+ ALL, men den er samtidig forbundet med sværere – og i nogle tilfælde dødelige - bivirkninger sammenlignet med kombinationskemoterapi. Både stamcelletransplantation og intensiv kombinationskemoterapi kan kobles sammen med behandling med TKI.

”De præsenterede resultater lader til at være fuldt på højde med resultater, der kan forventes ved stamcelletransplantation – måske endda bedre. Her skal det dog understreges, at der ikke er tale om nogen randomiseret sammenligning. Set fra et videnskabeligt perspektiv vil en randomiseret undersøgelse være stærkt ønskelig,” siger Jan Maxwell Nørgaard.

Han tilføjer, at det også er en vigtig bemærkning til undersøgelsen, at den valgte tredjegenerations TKI, Iclusig, i løbet af undersøgelsens forløb er blevet stærkt mistænkt for at være forbundet med markante kardiovaskulære bivirkninger (blandt andet blodpropper i hjertet), hvilket i undersøgelsen har afstedkommet en ændring, hvor den anvendte dosis af Iclusig er blevet reduceret.

Evaluerer nu behandlingsregimer med lavere intensitet

Resultaterne, der blev præsenteret på ASH, er fra en langtidsopfølgning af 86 voksne med nyligt diagnosticeret Ph+ ALL behandlet i førstelinje med kemoterapi plus Iclusig viser en komplet remission (CR) på 100 procent, komplet molekylær remission (CMR) på 86 procent og en fem-årig samlet overlevelsesrate (OS) på 74 procent.

Patienterne gennemgik otte cykler af hyper-CVAD skiftevis med højdosis methotrexat/cytarabin omtrent hver 21. dag. De første 37 patienter blev behandlet med 45 mg Iclusig dagligt i de første 14 dage af cyklus 1, derefter kontinuerligt til efterfølgende cyklusser. Patienter med CD20-ekspression på 20 procent eller derover fik også MabThera (rituximab) i de første fire cykler. CNS-profylakse blev også administreret med 12 doser intratekal kemoterapi med skiftevis methotrexat og cytarabin.

Patienter, der havde CR, fik vedligeholdelse med Iclusig og vincristin/prednisolon månedligt i to år, efterfulgt af Iclusig på ubestemt tid.

På grund af bekymring for vaskulær toksicitet ved langtidsanvendelse af højdosis Iclusig, inklusive to tidligere dødsfald, blev protokollen ændret efter, at de første 37 patienter var blevet behandlet. Den ændrede protokol reducerede dosis af Iclusig til 30 mg startende ved cyklus 2 med yderligere reduktion til 15 mg, når der blev opnået en CMR (komplet molekylær sygdomsremission).

De eventfri overlevelsesrater (det primære endepunkt) estimeredes til 70 procent efter tre år og 68 procent efter fem år. Tre-års-OS var 78 procent, og fem-års-OS var 73 procent.

Alle patienter opnåede CR og  cytogenetisk CR. Derudover opnåede 73 af 85 evaluerbare patienter (86 procent) CMR på et tidspunkt under behandlingen.

Ved den seneste opfølgning havde 11 patienter oplevet tilbagefald (ingen tilbagefald med kun CNS), hvoraf fem døde. 19 patienter gennemgik hæmatopoietisk stamcelletransplantation, hvoraf seks døde.

I alt var 47 patienter enten i løbende behandling eller observation ved sidste opfølgning, inklusive tre patienter, der blev overført til MRD-styret behandling, inklusiv Blincyto (blinatumomab).

Som et næste trin evaluerer forskerne nu behandlingsregimer med lavere intensitet Iclusig og Blincyto i både førstelinje og ved tilbagefald/refraktæritet, med målene om nedsat kemoterapirelateret toksicitet, øget MRD-negativitet, yderligere reduceret afhængighed af transplantation samt forbedrede langsigtede resultater.

Udskriv