Asciminib viser aktivitet mod stærkt forbehandlet CML

Skrevet af Signe Juul Kraft d. i kategorien Leukæmi

BCR-ABL1-hæmmeren asciminib viser aktivitet hos stærkt forbehandlede patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML), som har resistens over for eller uacceptable bivirkninger fra tyrosinkinaseinhibitorer (TKI'er), inklusive patienter i hvilke ponatinib-behandling er mislykket og dem med en T315I-mutation.

Det viser resultater fra en fase-I-dosiseskaleringsundersøgelse, der er offentliggjort i tidsskriftet New England Journal of Medicine.

Et mål med undersøgelsen var at bestemme sikkerheden, den maksimale tolererede dosis eller den anbefalede dosis, farmakokinetikken samt aktiviteten af ​​asciminib hos patienter med Philadelphia-kromosom (Ph) -positiv leukæmi efter svigt af flere godkendte TKI'er.

Manglende TKI-effekt hos patienter med Ph-positiv CML kan skyldes resistens over for eller uacceptable bivirkninger fra lægemidlet, eller begge dele. Aktuelt godkendte TKI'er er hovedsageligt målrettet mod ATP-bindingsstedet for BCR-ABL1, og cirka halvdelen af ​​klinisk resistens er forbundet med erhvervelsen af ​​mutationer i dette område af kinase, hvilket resulterer i ændringer, der gør TKI'er inaktive.

T315I-mutation, som er rapporteret hos cirka 20 procent af patienterne med mutationer, er forbundet med resistens over for alle klinisk tilgængelige TKI'er undtagen ponatinib. Uacceptable bivirkninger fra TKI'er forekommer også hos cirka 25 procent af patienterne.

I alt deltog 141 patienter med kronisk fase CML og ni med accelereret fase CML i studiet. Patienterne havde resistens over for eller uacceptable bivirkninger fra mindst to tidligere TKI'er. Asciminib blev administreret en eller to gange dagligt i doser fra 10 til 200 mg. Medianopfølgningen var 14 måneder. Den maksimalt tolererede dosis asciminib blev ikke nået i studiet.

Blandt patienter med kronisk fase CML havde 34 (92 procent) med et hæmatologisk tilbagefald et komplet hæmatologisk respons; 31 (54 procent) uden et komplet cytogenetisk respons ved baseline havde et komplet cytogenetisk respons. MMR (major molecular reponse) blev opnået eller opretholdt i 12 måneder hos 48 procent af patienterne, der kunne evalueres, inklusive otte ud af 14 (57 procent), der blev vurderet at have resistens over for eller uacceptable bivirkninger fra ponatinib. MMR blev opnået eller opretholdt efter 12 måneder hos fem patienter (28 procent) med en T315I-mutation ved baseline. De kliniske responser var holdbare; MMR blev opretholdt hos 40 ud af 44 patienter.

Dosisbegrænsende toksiske virkninger inkluderede asymptomatiske forhøjelser i lipaseniveauet og klinisk pancreatitis. Almindelige bivirkninger inkluderede træthed, hovedpine, arthralgi, hypertension og trombocytopeni.

Forfatterne konkluderer, at asciminib monoterapi viser holdbar klinisk aktivitet hos de fleste patienter med kronisk fase CML, og at lavkvalificerede, reversible bivirkninger forekom hos et mindretal af patienter.

Udskriv