Dasatinib og kemoterapi effektivt mod en særlig børne-leukæmi

ASH 2017: Et internationalt fase II studie viser, at dasatinib og kemoterapi er effektfuldt i behandling af Philadelphia-kromoson akut lymfoblastisk leukæmi (Ph + ALL) hos nydiagnosticerede børn og unge.

De dugfriske resultater blev fremlagt den 9. december 2017 på den årlige ASH-konference (Abstract 98).

På trods af intensiv behandling med kemoterapi og hyppig anvendelse af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantion (HSCT) ved første remission, var det tidligere kun lidt under halvdelen af de ALL-diagnosticerede, som overlevede.

The Childrens Oncology Group (COG) viste dog ved forsøg for et par år tilbage, at ved at tilføje imatinib til forskellige intensive kemoterapi-forløb, overlevede markant flere børn og unge end tidligere. 

For forskerne var dasatinib var interessant at undersøge hos ALL og Ph-patienter, fordi præparatet er en dobbelt ABL/SRC TKI, som er 300 gange mere potent end imatinib in vitro. Derudover er stoffet aktiv mod de fleste AVBL1 TKI domæne mutationer, som forårsager imatinib-resistens samt akkumuleres i centralnervesystemet. Et sted, som det ellers kan være vanskeligt at arbejde med i ALL-patienter, fordi penetration med imatinib er dårlig her.

Et internationalt studie af dasatinib

Det kliniske fase II studie med dasatinib tilsat til EsPhALL kemoterapi foregik med pædiatriske patienter i alderen mellem et og 17 år. Forsøgene fandt sted i Nordamerika, Australien, Italien og England og foregik ved, at protokolterapien på daglig, kontinuerlig basis tilsatte dasatinib (60 mg/m2) ved den 15. dag for induktions-kemoterapi.

Undersøgelsen målte, at der var minimal restsygdom (MRD) ved lg/TCR PCR, flow-cytometri og BCR-ABL 1 RT-PCR med kliniske handlinger, som var baseret på metoden i den hierarkiske rækkefølge. Patienter med en MRD under 0,05 procent ved udgangen af dag 78 og dem med en MRD 0,005-0,5 procent efter dag 78, som forblev MRD-positive på et målbart niveau efter tre yderligere omgange kemoterapi undergik HSCT i CR1.

Slutningen på undersøgelserne var efter tre år, hvor alle patienter afsluttede tre års opfølgning på behandlingen.

I midten af august 2016 blev forsøgene med dasatinib afsluttet. 109 patienter var med ved forsøgets begyndelse, tre patienter opfyldte ikke inkluderingskriterierne og faldt fra. Gennemsnitsalderen for de medvirkede patienter var ni år, 54 procent var af hankøn og 80 procent var kaukasiske. Ved forsøgets slutdato havde alle patienter afsluttet behandling og 75 procent af patienterne havde tre års opfølgning.

Der var 33 hændelser undervejs i forløbet. Herunder fem dødsfald på grund af formodet infektion blandt de 91 patienter, der modtog dasatinib og kemoterapi. Der var 26 tilbagefald, hvoraf områderne med tilbagefald inkluderede isoleret knoglemarv.

Forfatterne bag studiet konkluderer, at tilsætning af dasatinib til EsPhALL-kemoterapibehandling er sikker og effektiv i det pædiatriske Ph + ALL – område. Dasatinib-forsøget viser dermed bedre resultater end tidligere forsøg med imatinib sammen med kemoterapi hos børn og unge med Philadelphia-kromosom akut lymfoblastisk leukæmi.