Rigshospitalet identificerer nyt syndrom blandt hæmatologiske patienter

Skrevet af Sybille Hildebrandt d. i kategorien Sygdomme

Jakob Werner Hansen

Jakob Werner Hansen

En hæmatolog og en reumatolog på Rigshospitalet har identificeret fem patienter med syndromet VEXAS ud af 1000 med hidtil uforklarlige symptomer.

Syndromet blev for første gang identificeret for blot et år siden af et amerikansk forskerhold, der fandt 25 patienter med syndromet ud af en kohorte på knap 150.000 patienter. 

For et år siden opdagede læger ved den amerikanske sundhedsmyndighed National Institutes of Health et hidtil ukendt syndrom hos 25 ud af pulje på knap 150.000 patienter med uforklarlige symptomer. Det, der karakteriserede de 25 patienter var, at de alle havde de samme genetiske mutationer samt hæmatologiske og reumatologiske symptomer. Syndromet viser sig ofte i form af feber, blodpropper og inflammation i brusk, lungevæv og blodkar i sådan en grad, at det påvirkede kroppens vitale organer. Dertil kommer hæmatologiske tilstande med makrocytær anæmi samt myelodysplastisk syndrom (MDS), der viser sig ved at der er for få, men store røde blodlegemer i blodet og forandringer i knoglemarven. 

Patienterne, der alle er mænd, udvikler som regel syndromet, når de er godt oppe i årene. De bliver typisk meget syge og er forgæves blevet sendt fra den ene læge til den anden uden at nogen på noget tidspunkt har været i stand til at stille en diagnose. 

I en videnskabelig artikel publiceret i tidsskriftet New England Journal of Medicine tilbage i oktober 2020, navngav de amerikanske forskere syndromet VEXAS. De definerede syndromet som en sygdomstilstand karakteriseret ved mutationer i UBA1-genet.

Nu er det lykkedes den danske hæmatolog Jakob Werner Hansen og reumatologen Niels Graudal at identificere selvsamme syndrom blandt flere patienter på Rigshospitalet. 

“Det er glædeligt, at vi nu kan identificere syndromet, så patienter med hidtil uforklarlige symptomer endelig kan få stillet en diagnose. Det er et stort fremskridt, set i lyset af, at de hidtil er havnet i en stor sort kasse,” siger Jakob Werner Hansen. 

Han understreger, at det er amerikanerne, der ene og alene skal have æren for at have identificeret VEXAS-syndromet. Men de to danske forskere synes at de har bygget videre på amerikanernes forskning ved at være meget hurtige til at følge op med tilsvarende fund i en dansk kontekst. Det, som de to danskeres studie tyder på er, at syndromet nok slet ikke er så sjældent, som amerikanerne påstår eftersom de ud af en samlet population på blot 1000 patienter med uforklarlige symptomer har fundet hele fem danske patienter med syndromet. 

“Patienterne har hidtil ikke passet ind i en boks. Selv om de havde symptomer til fælles med visse lidelser, manglede der nogle af de mest fremtrædende symptomer for de pågældende sygdomme. Hvor disse patienter tidligere er blevet ekstensivt udredt, uden at man har fundet forklaringen, er puslespillet nu samlet for dem,” siger Jakob Werner Hansen. 

Selv om syndromet i sig selv kun rammer et fåtal af mennesker, ser Niels Graudal, overlæge, dr. med. i reumatologi på Rigshospitalet, store perspektiver i opdagelsen.

“Opdagelsen kan blive indgangsporten til en ny æra, hvor læger og forskere får større succes med at kunne identificere og diagnosticere flere sjældne sygdomme. Ved at pinpointe den slags mutationer, vil vi måske opdage flere lignende sygdomme fremover. Og jo nærmere, vi kan komme årsagerne til de mange sjældne sygdomme, jo bedre behandlingsmuligheder vil patienterne kunne få,” siger Niels Graudal. 

Niels Graudal

Niels Graudal

Står på amerikanernes skuldre 

De amerikanske forskere kom på sporet af VEXAS efter at have vendt op og ned på deres sædvanlige måde at lede efter sygdomme på. Hvor den gængse fremgangsmåde hidtil har været at spore sig ind på sygdommen ud fra patienternes samlede symptombillede, valgte forskerne i dette tilfælde at vende processen om ved at sammenholde 800 gener, som man ved er knyttet til inflammation, med en database over genomerne fra i alt 2.500 patienter med udiagnosticerede sygdomme. Det, der umiddelbart sprang forskerne i øjnene, var tre 

mandlige patienter, der alle havde samme mutation i UBA1-genet og som havde de samme karakteristiske symptomer. Forskergruppen identificerede yderligere 22 mænd med selvsamme gendefekt og døbte mutationen VEXAS. Det er akronymet for faktorerne Vakuole, E1-enzym, X-bundet, Autoinflammatorisk og Somatisk, som forskerne har brugt til at karakterisere syndromet.  

Vakuoler er boblende strukturer, som hos mænd med VEXAS-syndromet befinder sig inde i kroppens myeloide celler. Ordet "Somatisk" henviser til, at manden får syndromet på et tidspunkt i løbet af sit liv frem for at blive født med den, således at syndromet ikke forekommer før i voksenalderen. At det kun optræder hos mænd hænger formentlig sammen med, at mutationen er knyttet til X -kromosomet, som mænd kun har ét af, mens kvinder har to. Forskerne antager, at det ekstra X -kromosom hos kvinderne tilsidesætter mutationen. Det forklarer, hvorfor kvinderne ikke bliver ramt af syndromet.

Amerikanernes artikel havde kun været publiceret i få dage, da Jakob Werner Hansen faldt over den og læste den. Det, han dengang fandt særligt interessant, var beskrivelsen af patienternes symptombillede. For det var beskrevet så klart, at han straks kunne genkende det hos mindst én af hans egne patienter. 

“En aften i januar gennemgik jeg data fra patienter med uforklarlige symptomer, som indgår i et forskningsprojekt. Det slog mig, at én af de patienter, der indgik i studiet fordi han havde uforklarlige symptomer, måtte have det syndrom. Jeg tog en blodprøve fra patienten og undersøgte den i laboratoriet. Her kunne jeg vise, at patienten havde syndromet,” siger Jakob Werner Hansen. Han fortæller, at patienten oprindeligt var blevet indlagt på hospitalets reumatologiske afdeling på grund af tegn på inflammation forskellige steder i kroppen. Men da patienten siden udviklede makrofag-aktivering-syndromet, som hæmatologerne normalt tager sig af, blev han overflyttet til den hæmatologiske afdeling.

Det førte til, at Jakob Werner hansen indledte et tæt samarbejde med både den reumatologiske afdeling og den kliniske genetiske afdeling på hospitalet med henblik på at finde flere af den type patienter. Det var sådan, at Niels Graudal blev involveret i arbejdet med at identificere danske patienter med VEXAS:

“Vi har kun sendt ganske få patienter til undersøgelse, eftersom det hurtigt blev klart for os, at vi med stor sikkerhed kunne udpege de patienter, der lider af syndromet ud fra amerikanernes beskrivelse af symptombilledet. Vores fornemmelse holdt ofte stik,” siger Niels Graudal. Han beskriver amerikanernes fund som noget af en øjenåbner. 

“Vi har virkelig været forundrede over denne type af patienter. For ligegyldigt, hvad vi gav dem af medicin, har de ikke reageret. Så da vi endelig kunne give patienterne diagnosen VEXAS, faldt mange brikker på plads,” siger Niels Graudal. 

Baner vej for ny behandling

Én ting er at kunne give flere patienter den rette diagnose. En anden ting er at kunne tilbyde patienterne den optimale behandling. Men den mulighed foreligger endnu ikke for VEXAS-patienter.

“Lige nu kan man ikke gøre noget ved syndromet. Men vi er i fuld gang med at spore os ind på, om der aktuelt findes midler, der har en effekt eller om der er behov for at udvikle nogle helt nye,” siger Jakob Werner Hansen. 

Inden han og hans kolleger når dertil, er de dog nødt til først at karakterisere patienterne, hvilket de netop er gået i gang med. Ambitionen er at identificere de faktorer, der adskiller disse patienterne fra andre. Hans håb er, at den kortlægning på sigt kan danne grundlag for udvikling af nye lægemidler mod syndromet. 

“Aktuelt har denne patientgruppe ikke en ordentlig behandling. Det eneste, vi aktuelt kan gøre, er at give patienterne prednisolon i store doser, hvilket slider organerne ned. Det samme gør sig gældende, hvis man bare lader sygdommen køre uden overhovedet at gribe ind, så det er pest eller kolera. Men det vil forhåbentligt ændre sig efterhånden som vi får mere viden om, hvad der karakteriserer dem,” siger han. 

Niels Graudal pointerer, at man i princippet burde kunne redde patienterne ved at give dem en knoglemarvstransplantation - men det kræver, at man kan diagnosticere patienterne på et langt tidligere tidspunkt, end man kan i dag.

“Syndromet opstår næppe fra den ene dag til den anden. Det er formentlig undervejs i en del år før det egentlige sygdomsudbrud, der i dag typisk kommer så sent i livet, at patienterne er for skrøbelige til at kunne blive transplanteret. Men hvis det kunne lade sig gøre at diagnosticere patienterne tidligere, f.eks. før de fylder 70 år, kunne man få udskiftet de dårlige stamceller med nogle gode i tide og dermed redde dem,” siger Niels Graudal.

 

Udskriv