Nyopdaget form for børne-hæmokromatose skyldes mutationer i PIG-A-genet

Skrevet af Sybille Hildebrandt d. i kategorien Sygdomme

EHA: En tysk forskergruppe har identificeret en særlig form for børne-hæmokromatose, der skyldes mutationer i genet phosphatidylinositol glycan class A (PIG-A), som hægter proteiner fast på membranerne af kroppens celler.

Opdagelsen fandt sted under et laboratorieforsøg, hvis resultater netop er fremlagt (abstrakt #S100) under et presidential symposium på årets virtuelle europæiske hæmatologi-kongres EHA

Arvelig hæmokromatose er den mest udbredte genetiske sygdom i den kaukasiske befolkning og fører til en ophobning af jern i kroppen. Ubehandlet kan jernophobningen føre til større og større organskader og udløse sygdomme som hjertesvigt, diabetes, skrumpelever og kræft. Ud over de udbredte typer af sygdommen, der sætter ind hos voksne, kender man til meget sjældne undertyper til svær jernophobning blandt børn.

Forskerne kom på sporet af den hidtil ukendte version af sygdommen efter at have undersøgt tre børn, der havde systemisk jernoverskud og neurologiske symptomer.

Klippede PIGA-gener ud af cellelinje

En genanalyse afslørede, at alle tre børn havde mutationer i PIG-A-genet. For at finde ud af, hvilken rolle PIG-A-genet spiller for kroppens systemiske jernniveau, gennemførte forskerne et laboratorieforsøg, hvor de ved hjælp af CRISPR-CAS9-teknologi klippede PIGA-gener ud af en cellelinje bestående af raske leverceller. Det viste sig, at sletningen af PIG-A-genet forhindrede binding af proteinet hemojuvlin til cellemembranerne - et protein, der er afgørende for dannelsen af ​​et aktivt knoglemorfogenetisk receptorkompleks, som med sin blotte tilstedeværelse opregulerer proteinet hepcidin, der har til opgave at regulere kroppens jernniveau. Er der ikke nok hepcidin, hober jernet sig altså op mellem cellerne i vævet. 

Hemojuvlin ankres fast til cellemembranernes overflade af glucosylphosphatidyl inositol (GPI) - et lipid, der også forankrer ferroxidase-enzymet ceruloplasmin, som cellerne er afhængige for til at skubbe det jern, der trænger ind i cellerne, ud igen. Studiet viser, at elimineringen af PIG-A-genet skruer så kraftigt ned for ceruloplasmin-niveauet, at cellernes indre transportbånd stopper således, at cellerne ikke længere kan komme af med jernet. Det hober sig op til toksiske niveauer inde i cellerne, hvilket yderligere forværrer sygdommen. Alt i alt har forskerne altså identificeret en ny form for arvelig hæmokromatose i børn og dens molekylære mekanisme ved at demonstrere, at funktionen af ​​to GPI-forankrede proteiner, der er involveret i opretholdelse af jernhomeostase, hemojuvelin og ceruloplasmin, er svækket af PIGA-mutationer. 

Tags: ASH 2017

Udskriv